アルツハイマー病マウスモデルにおける血液脳脊髄液バリア機能の非侵襲的MRI研究

学術的背景

アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease, AD）は、βアミロイド（Aβ）プラークや神経原線維変化の蓄積を特徴とする一般的な神経変性疾患です。近年、血液脳脊髄液バリア（Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier, BCSFB）がADの病理過程において重要な役割を果たしていることが多くの研究で示されています。BCSFBは主に脈絡叢（Choroid Plexus, CP）で構成され、脳脊髄液（Cerebrospinal Fluid, CSF）の生成と除去を担っています。BCSFBの機能障害は、毒性タンパク質の蓄積を引き起こし、ADの進行を加速する可能性があります。しかし、非侵襲的な検出手段の不足により、ADにおけるBCSFBの動的な変化は十分に研究されていません。

この問題を解決するため、研究者らは動脈スピンラベル磁気共鳴画像法（Arterial Spin Labeling MRI, ASL MRI）技術を利用し、BCSFB機能を測定する新しい方法を開発し、ADマウスモデルで検証しました。この研究は、ADの初期段階におけるBCSFB機能の変化を明らかにし、その病理マーカーとしての可能性を探ることを目的としています。

論文の出典

この論文は、Charith Perera、Renata Cruzら研究者によって共同で執筆され、研究チームは英国ロンドン大学（University College London）やポルトガルのChampalimaud研究センターなどの機関に所属しています。論文は2024年に『Fluids and Barriers of the CNS』誌に掲載され、タイトルは「Non-invasive MRI of blood-cerebrospinal fluid-barrier function in a mouse model of Alzheimer’s disease: a potential biomarker of early pathology」です。

研究の流れ

1. 実験動物とグループ分け

研究では、3重トランスジェニックADマウスモデル（3xTg-AD）を使用しました。このモデルは、ADのアミロイドプラークと神経原線維変化の病理を模倣しています。対照群としてB6129SF2/Jマウスを使用しました。実験は4つの時間点（8週齢：臨床前段階、14週齢、20週齢、32週齢）で行われ、それぞれADの異なる発展段階に対応しています。各グループのマウス数は、3xTgマウス10匹と対照群7-10匹でした。

2. 行動学テスト

マウスの認知機能を評価するため、Y迷路自発交替テスト（Spontaneous Alternation Test）を実施しました。このテストは、マウスが迷路内で探索する行動を記録し、短期記憶と探索意欲を評価します。結果は、3xTgマウスが20週齢と32週齢で顕著な行動の違いを示し、特に迷路探索の回数が減少していることがわかりました。

3. MRIデータの取得

研究者らは9.4T Bruker Biospec MRIスキャナーを使用し、低温受信コイルと組み合わせてマウスのASL MRIスキャンを実施しました。ASL MRIは、動脈血中の水をラベル付けし、その組織への流入時間差を測定することで、組織灌流とBCSFB機能を定量化します。具体的な手順は以下の通りです：

• 標準ASLスキャン：大脳皮質、海馬、中脳の脳血流量（Cerebral Blood Flow, CBF）を測定するために使用されました。
• BCSFB-ASLスキャン：超長エコー時間（TE）を使用して、ラベル付けされた血中水がBCSFBを通過して脳脊髄液に入る過程を検出し、BCSFBを介した水輸送を定量化しました。

4. データ分析

研究者らはBuxton動力学モデルをフィッティングし、CBFとBCSFBを介した水輸送速度を計算しました。さらに、脳脊髄液のT1値（T1CSF）と側脳室体積も測定しました。結果は、3xTgマウスがすべての時間点でBCSFBを介した水輸送が対照群よりも顕著に高く、CBFとT1値には両群間で有意な差がないことが示されました。

5. 組織学的検証

AD病理を検証するため、マウスの脳組織に対して免疫組織化学染色を行い、Aβとタウタンパク質の沈着を検出しました。結果は、3xTgマウスが14週齢でAβプラークを形成し始め、20週齢で神経原線維変化が現れるのに対し、対照群マウスには明確な病理変化が見られませんでした。

主な結果

1. BCSFB機能の向上：3xTgマウスはすべての時間点でBCSFBを介した水輸送が対照群よりも顕著に高く、ADの初期段階でBCSFB機能が変化していることが示されました。
2. 脳血流量に有意な差なし：3xTgマウスのCBFは対照群よりもわずかに高かったものの、統計的有意差はありませんでした。
3. 行動学的変化：3xTgマウスは20週齢と32週齢で探索行動の減少を示し、認知機能の低下が示唆されました。
4. 組織学的検証：免疫組織化学染色により、3xTgマウスの脳内にAβプラークとタウタンパク質の沈着が確認され、AD病理の存在がさらに支持されました。

結論

この研究は、ADの初期段階でBCSFB機能がすでに顕著に変化していること、そしてこの変化が行動学的変化や広範な神経原線維変化の沈着に先行することを示しています。非侵襲的なASL MRI技術を用いることで、研究者らはBCSFB機能を定量化し、そのAD早期病理マーカーとしての可能性を提案しました。この発見は、ADの早期診断と治療に新たな視点を提供するものです。

研究のハイライト

1. 非侵襲的検出：研究では初めてASL MRI技術を用いて、ADマウスモデルにおけるBCSFB機能を非侵襲的に測定しました。
2. 早期病理マーカー：BCSFB機能の変化は行動学的変化に先行し、ADの早期診断マーカーとしての可能性を示しています。
3. 多モーダル検証：研究はMRI、行動学テスト、組織学分析を組み合わせ、AD病理の動的変化を包括的に検証しました。

研究の価値

この研究は、ADの初期段階におけるBCSFB機能の変化を明らかにしただけでなく、新しいAD診断ツールの開発に理論的基盤を提供しました。非侵襲的なMRI技術を用いることで、将来的にこの方法を臨床応用し、ADの早期診断と介入を実現する可能性があります。さらに、この研究はBCSFBがAD病理において果たす役割をさらに探求するための新たな研究方向を提供しています。