Aztreonam-Avibactam による多剤耐性肺炎クレブシエラ複合体に対する活性研究

背景紹介

肺炎クレブシエラ複合体（Klebsiella pneumoniae complex, KPC）は、公衆衛生に深刻な脅威をもたらす機会性病原体の一群です。近年、多剤耐性（multidrug-resistant, MDR）肺炎クレブシエラの感染率が著しく上昇し、治療選択肢が非常に限られています。特にカルバペネマーゼ（carbapenemase）を産生する菌株は、多くの抗生物質に対して耐性を示し、臨床治療に大きな課題をもたらしています。この問題に対処するため、研究者は新しい抗生物質の組み合わせを探求し、効果的な治療法を見つけようとしています。

Aztreonam-avibactam（AZA）は、広く使用されているβ-ラクタム系抗生物質であるaztreonamと、新規のβ-ラクタマーゼ阻害剤であるavibactamを組み合わせた新しい抗生物質です。Aztreonamはメタロ-β-ラクタマーゼ（metallo-β-lactamases, MBLs）に対して耐性を持ち、avibactamは広域スペクトルβ-ラクタマーゼ（extended-spectrum β-lactamases, ESBLs）やA類カルバペネマーゼを含む多様なβ-ラクタマーゼを阻害します。そのため、AZAは多剤耐性肺炎クレブシエラ感染症の治療において有望な薬剤とされています。

論文の出典

本論文は、ポーランドのニコラウス・コペルニクス大学（Nicolaus Copernicus University）微生物学科およびビドゴシチ大学病院（University Hospital No. 1）臨床微生物学科のAlicja Sękowskaによって執筆されました。論文は2024年10月21日に提出され、2024年12月21日に受理され、2025年に『The Journal of Antibiotics』誌に掲載されました。

研究のプロセスと結果

研究対象とサンプル

本研究では、204株の肺炎クレブシエラ複合体菌株が対象となりました。このうち187株は肺炎クレブシエラ（K. pneumoniae）、16株はクレブシエラ変種（K. variicola）、1株は類肺炎クレブシエラ（K. quasipneumoniae）でした。これらの菌株はすべてビドゴシチ大学病院の臨床サンプルから採取され、採取期間は2年間でした。すべての菌株は質量分析（MALDI-TOF MS）によって同定され、一部の菌株はシーケンシングによってさらに確認されました。

抗菌薬感受性試験

研究では、グラディエントストリップ法（gradient strip method）を用いてAZAに対する菌株の感受性をテストしました。その結果、204株すべての菌株がAZAに対して感受性を示しました。具体的には、ESBL陽性菌株のAZA最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）は0.032～0.75 μg/mlの範囲であり、カルバペネマーゼ産生菌株のMICは0.016～2 μg/mlの範囲でした。特に、VIMおよびESBL陽性菌株のMIC50は0.094 μg/ml、ESBL陽性菌株のMIC90は0.125 μg/mlでした。

耐性分析

204株の菌株のうち、152株（74.5%）がカルバペネマーゼを産生し、KPC、NDM、VIM、OXA-48、OXA-181などのタイプが含まれていました。このうち150株は肺炎クレブシエラ、2株はクレブシエラ変種でした。また、41株（20.1%）が多剤耐性（MDR）、133株（65.2%）が広域耐性（extensively drug-resistant, XDR）、30株（14.7%）が汎耐性（pandrug-resistant, PDR）であることが判明しました。AZAはこれらの耐性菌株に対して良好なin vitro活性を示し、特にPDR菌株に対してはMIC50が0.19 μg/ml、MIC90が0.38 μg/mlでした。

データ分析と結論

研究結果から、AZAは肺炎クレブシエラ複合体に対して顕著なin vitro抗菌活性を示し、特にカルバペネマーゼ産生菌株や多剤耐性菌株に対して有効であることが明らかになりました。この発見は、既存の抗生物質の効果が限られている状況において、臨床治療に新たな選択肢を提供するものです。AZAの広範な応用は、多剤耐性肺炎クレブシエラ感染症の拡散を抑制するのに役立つ可能性があります。

研究のハイライト

1. 広範な抗菌活性：AZAは、多様な耐性表現型の肺炎クレブシエラ複合体に対して良好な抗菌活性を示し、特にカルバペネマーゼ産生菌株や汎耐性菌株に対して有効です。
2. 新しい抗生物質の組み合わせ：AZAはaztreonamとavibactamの利点を組み合わせており、特にメタロ-β-ラクタマーゼに対して耐性を持つ多様なβ-ラクタマーゼを効果的に阻害します。
3. 臨床応用の可能性：研究結果は、AZAの臨床応用、特に多剤耐性肺炎クレブシエラ感染症の治療において有力な支持を提供します。

研究の意義と価値

本研究の科学的価値は、AZAの肺炎クレブシエラ複合体に対する抗菌活性を初めて体系的に評価し、特に多剤耐性菌株における応用可能性を明らかにした点にあります。研究結果は、臨床医に新たな治療選択肢を提供し、既存の抗生物質の効果が限られている状況において特に重要です。さらに、研究は、細菌の耐性が変化し続ける課題に対応するため、抗生物質耐性の継続的なモニタリングの重要性を強調しています。

その他の価値ある情報

研究では、AZAがin vitroで良好な抗菌活性を示す一方で、臨床応用においてはその耐性メカニズムに注意を払う必要があることも指摘されています。例えば、特定のカルバペネマーゼやセファロスポリナーゼを産生する菌株はAZAに対して耐性を示す可能性があります。そのため、今後の研究ではAZAの耐性メカニズムをさらに探求し、それに対応する戦略を開発する必要があります。

AZAは、新しい抗生物質の組み合わせとして、多剤耐性肺炎クレブシエラ感染症の治療に新たな希望をもたらしています。その広範な応用可能性と顕著な抗菌活性は、今後の抗生物質開発において重要な方向性の一つとなるでしょう。