YAP抑制TEAD-NF-κB複合体并抑制透明細胞腎細胞癌の成長

研究背景

一般的な認識では、Hippoシグナル伝達経路は、転写補助因子YAPのリン酸化を通じてそれを細胞質中に留め、YAP-TEAD転写複合体の形成を阻止し、腫瘍成長を抑制する役割を果たしています。しかし、新郷医学院、山東大学斉魯病院などの研究者たちは、透明細胞尿細胞腫瘍（CCRCC）において、YAPが腫瘍抑制の役割を果たしていることを発見しました。この研究は、YAPを活性化することで患者の治療に新しい戦略が見出される可能性を示唆しています。この研究はZhongbo LiとPeng Suをはじめとする研究チームによって行われ、2024年7月2日にScience Signaling誌に発表されました。

研究方法と発見

研究者たちは、細胞培養、異種移植および患者由来の試験モデルにおいて、上流のHippo経路キナーゼMST1およびMST2を抑制するか、持続的に活性化されているYAP変異体を発現させることで、CCRCCの増殖が阻害され、転写因子NF-κBによって媒介される遺伝子発現が低下することを発見しました。彼らは次のようなメカニズムを明らかにしました：NF-κBのサブユニットp65が転写補助因子TEADと結合し、NF-κB標的遺伝子の発現を促進し、細胞増殖を促進します。しかし、YAPはTEADと競合し、NF-κBとの相互作用を妨害し、p65が標的遺伝子プロモーターから解離することで、NF-κBの転写プログラムを抑制します。また、内因性YAPを薬物で活性化することで、CCRCCの増殖、移動および侵襲が顕著に抑制され、小分子阻害剤XMU-MP-1によってYAPを活性化することで同様の効果が現れました。逆に、YAPの除去はCCRCC細胞の成長も抑制しました。

研究結論と意義

本研究は、YAPがCCRCCにおけるNF-κBシグナル伝達の腫瘍抑制において果たす役割を明らかにし、YAPを活性化することでCCRCCを治療する可能性を示しました。これは、YAPががん発生において果たすさまざまな役割を理解し、がん治療のための新しい戦略を提供する科学的根拠となります。

特徴とハイライト

研究は、YAPが透明細胞腎癌において腫瘍抑制の機能を持っていることを強調し、Hippo-YAP軸を非典型的に活用してYAPを活性化することで腫瘍成長を抑制する新戦略を提唱しています。研究はTEADとNF-κB間の相互作用も発見し、YAPがどのように介入し、その相互作用を破壊するのかを科学的な実験方法で説明しており、YAPを標的とした治療手段の開発にとって重要な意義があります。

以上がScience Signaling誌に掲載された「YAPが透明細胞腎癌におけるTEAD-NF-κB複合体の抑制と腫瘍成長抑制に関する研究」の報告です。この研究は、YAPが腫瘍において持つ新たな機能を明らかにするとともに、将来の治療のための新しい方向性を提供しています。