リンパ管の通過が皮膚排出リンパ節に細胞毒性居住記憶T細胞を播種する

2024-07-10 Wed
背景紹介免疫システムはウイルス感染への対処において極めて重要な役割を果たしており、特にT細胞の記憶は二次免疫反応において重要である。本稿では、皮膚感染後にリンパ節内での駐在記憶T細胞（LN TRMs）の形成に焦点を当てている。LN TRMsは特定部位での免疫記憶において重要な役割を担っているが、ウイルス感染後の具体的な形成メカニズムは完全には明らかにされていない。本研究は、ワクチン接種により誘導された皮膚感染モデルにおいて、抗ウイルスCD8+ T細胞が皮膚およびリンパ節内でどのように定位し、駐在記憶T細胞を形成するかを探ることを目的としている。
研究の出典本研究は、Taylor A. Heim、Austin C. Schultz、Ines Delclaux、Vanessa Cristaldi、Madeline J. Churchill、Katherine S. Ventre、Amanda W. Lundらによって行われた。著者らは、ニューヨーク大学グロスマン医学院皮膚科学科、オレゴン健康科学大学分子微生物学および免疫学科、ニューヨーク大学病理学科、およびローラ＆アイザック・パールマッターがんセンターに所属している。論文は2024年6月7日に『Science Immunology』誌に掲載された。
研究のワークフロー実験フロー概要研究モデル：ワクシニアウイルス（Vaccinia Virus、VV）によって誘導された皮膚感染マウスモデルを使用。
研究対象とサンプル：瘢痕接種法を用いて耳の皮膚にVV感染を誘導し、マウスを追跡。
免疫細胞移植：CD90.1+ P14 T細胞を感染マウスに移植。
サンプル採取と解析：異なる時間点で皮膚およびリンパ節から細胞を採取し、フローサイトメトリーおよびシングルセルRNAシーケンシング（scRNA-seq）解析を実施。
具体的な実験手順実験手順1：皮膚感染モデルの確立VVをマウスの耳の皮膚に接種し、感染は15日間持続させ、すべての生きたウイルスは初期感染部位に制限される。フローサイトメトリーを用いて感染後のP14 T細胞の数と分布の変化を追跡。
実験手順2：LN TRMsの形成と分布28日後、P14 T細胞が感染部位および感染皮膚のドレナージリンパ節（dLN）で高レベルに出現し、駐在表現型（CD69+CD62L-）を示す。シングルセルRNAシーケンシングによってdLN内のP14 T細胞の転写特性を明らかにし、皮膚TRMsの表現型と比較。
実験手順3：リンパ管のLN TRMs形成における役割K14-VEGFR3-Igマウスモデルを使用して皮膚からdLNへのリンパ管輸送を遮断したところ、LN TRMsの形成はほぼ完全に消失し、リンパ管輸送がLN TRMs形成において重要な役割を果たしていることが明らかに。
実験手順4：T細胞の移動と抗原認識の必要性耳の皮膚再感染と抗原認識実験によって、皮膚内の抗原認識がLN TRMs形成に必要であることが判明。T細胞は皮膚からdLNに移動し、この過程で抗原認識を行うことで駐在記憶細胞を形成する。
主な研究結果結果1：LN TRMsの形成と分布VV感染28日後、P14 T細胞はdLN内で顕著に増加し、駐在表現型を示した。これらの細胞は皮膚感染部位に存在するだけでなく、dLN内にも出現し、長期的な局所免疫記憶庫を形成する。
結果2：リンパ管のLN TRMs形成における重要な役割皮膚からdLNへのリンパ管輸送を遮断すると、LN TRMsの形成が顕著に減少した。これにより、リンパ管輸送がLN TRMs形成の必須経路であることが示された。
結果3：抗原認識のLN TRMs形成における重要性皮膚内での抗原認識はLN TRMs形成の鍵である。抗原認識を欠くT細胞はdLN内で駐在記憶を形成できない。
結果4：LN TRMsの機能LN TRMsはウイルス再挑戦時に迅速に効果を発揮し、局所的な保護を提供する。これらの細胞は高レベルの細胞毒性分子を発現し、局所感染を効果的に制御する。
研究の結論と意義本研究は皮膚感染後のLN TRMsの形成メカニズムを明らかにし、リンパ管輸送と抗原認識がこの過程において不可欠であることを強調している。この発見は局所免疫記憶の形成および維持メカニズムの理解に重要な理論的基礎を提供し、将来のワクチン設計および免疫療法に重要な意義を持つ。
研究のハイライト重要な発見：LN TRMsの形成は皮膚内の抗原認識とリンパ管輸送に依存する。
新規性：LN TRMsの形成メカニズムおよび局所免疫保護への貢献を初めて体系的に明らかにした。
方法の革新：VV誘導の皮膚感染マウスモデルとシングルセルRNAシーケンシング技術を用い、詳細な細胞移動および分布データを提供。
付加情報本稿では、局所感染部位およびdLNにおける異なる時間点でのT細胞の抗原認識および機能状態も議論されており、免疫記憶の形成メカニズムの理解に新たな視点を提供している。
本研究を通じて、科学者たちは駐在記憶T細胞の形成および機能に対する理解を深め、より効果的な免疫療法の開発に新たな方向性を示している。これはウイルス感染および癌に対する人類の対抗能力を向上させるための重要な潜在的応用価値を持つ。