BRCA を超えた合成致死性：相同組換え欠損変異を有する転移性固形腫瘍におけるルカパリブとイリノテカンの第 I 相試験

2024-07-24 Wed
研究背景近年、ポリADP-リボースポリメラーゼ（Poly ADP-ribose Polymerase, PARP）阻害剤は、遺伝性乳癌1/2（BRCA1/2）変異癌症の治療における重要な方法として顕著な効果を示しています。しかし、ATM、CDK12、CHEK2などの他の相同組み換え欠損（Homologous Recombination Deficiency, HRD）遺伝子変異を持つ腫瘍に対しては、その効果は十分ではありません。そのため、研究者たちはPARP阻害剤を他の薬物と組み合わせて使用することで治療効果を高め、DNA損傷修復の抑制時間を延ばすことを模索し始めました。
以前のいくつかの臨床前研究では、PARP阻害剤とトポイソメラーゼI阻害剤であるイリノテカン（Irinotecan）の併用が顕著な相乗効果を示しました。イリノテカンおよびその活性代謝物であるSN-38は、DNAトポイソメラーゼI-DNA複合体を干渉し、DNA鎖の修復を阻止します。PARP阻害剤と併用することで、こうしたDNA損傷の持続時間が延び、腫瘍細胞への殺傷効果が高まります。これらの臨床前研究に基づき、科学者たちはこのI期臨床試験を実施し、Rucaparibとイリノテカンの併用がHRD変異を持つ多発性転移性実質性腫瘍患者において耐容性と初期効果を評価することを目的としました。
論文の出典この研究はErica S. Tsang（MD, MPH）、Mallika S. Dhawan（MD）、Romain Pacaud（PhD）らによって共同で完成され、研究機関はUniversity of California San Franciscoです。論文は2024年6月12日に《JCO Precision Oncology》の雑誌に発表され、DOIはhttps://doi.org/10.1200/po.23.00494です。
研究プロセス研究設計とプロセス本研究はI期、オープンラベル、用量漸増の試験です。試験は以下の三つのコホートに分かれています：
コホート1：Rucaparib 400 mg経口投与、1日2回（第1–7日および第15–21日）+ イリノテカン 65 mg/m^2 を2週ごとに1回
コホート2：Rucaparib 400 mg経口投与、1日2回（第1–7日および第15–21日）+ イリノテカン 100 mg/m^2 を2週ごとに1回
コホート3：Rucaparib 400 mg経口投与、1日2回（第1–7日）+ イリノテカン 100 mg/m^2 を3週ごとに1回
試験の主な研究目的は、Rucaparibとイリノテカンの併用における最大許容用量と推奨されるII期用量を定め、その安全性と毒性を評価することです。
研究対象と方法本研究には、HRD変異を持つ転移性実質性腫瘍患者20名が登録されました。これにはBRCA1/2およびATM等の変異患者が含まれます。全ての患者は以下の基本条件を満たす必要があります：東部腫瘍共同体（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状態0–1、絶対好中球数≥1.5x10^9/L、総ビリルビン≤1.5倍上限、クレアチニン≤1.5倍上限またはクレアチニンクリアランス>50ml/min、及びRECIST 1.1基準に基づいて測定可能な疾患を持つこと。治療歴は問わず、Rucaparibまたはイリノテカンを既に受けた患者も研究対象に含まれます。
データと結果最大許容用量と推奨用量コホート1（Rucaparib 400 mg、イリノテカン 65 mg/m^2、2週ごとに1回）では、1例の4級好中球減少（毒性制限量）が発生しました。コホート2（Rucaparib 400 mg、イリノテカン 100 mg/m^2、2週ごとに1回）では、3例の患者が3–4級好中球減少を経験しました。そのため、研究者はコホート3のプロトコルに調整しました。これはRucaparib 400 mgを1日2回、第1–7日に投与し、イリノテカン 100 mg/m^2 を3週ごとに1回投与する方法であり、このプロトコルでは毒性制限量が再発しませんでした。したがって、推奨されるII期用量はRucaparib 400 mgを1日2回、第1–7日に投与し、イリノテカン 100 mg/m^2 を3週ごとに1回投与することです。
安全性と毒性一般的な3–4級治療関連副作用は好中球減少（25%）であり、その他の1–2級副作用には悪心（45%）、下痢（45%）、疲労（30%）、嘔吐（30%）が含まれます。治療関連の5級副作用はありませんでした。一部の患者（8例）には用量遅延が発生し、そのうち4例は細胞減少に起因しました。これはこのプロトコルが合理的な範囲内で許容可能であることを示しています。
効果分析評価可能な疾患を持つ17名の患者のうち、2名の患者が部分的な緩解を示しました（それぞれPALB2変異の原発腹膜癌とATM変異の小腸癌）、割合は12%です。6名の患者（35%）は治療開始から6ヶ月後も部分的な緩解または疾患安定を維持しました。注目すべきは、3名の患者（18%）が治療開始から1年以上経過しても研究に留まっており、この長期の反応は特にBRCA、PALB2、ATM変異の患者に顕著であり、特に以前にプラチナベースの治療に反応を示した患者に見られました。
結論と価値この研究は、パルス用量方式（21日周期、第1–7日にRucaparib投与、第21日にイリノテカン注射）を用いることで、さまざまな腫瘍タイプにおいてこの組み合わせの長期耐容性と効果を達成できることを示しました。これは特にPARP阻害剤に対して伝統的に感受性が低いとされてきた腫瘍タイプにおいて顕著です。この研究はBRCA変異以外でもPARP阻害剤の適用範囲を拡大し、将来的により大規模なサンプルおよび多くの腫瘍タイプにおいてこの組み合わせプロトコルを検証するための科学的基盤を提供します。
研究のハイライト革新的なプロトコル：パルス用量方式を採用し、薬物併用の毒性を軽減し、治療の耐容性を向上させました。
多様な変異に適用可能：BRCA変異だけでなく、PALB2およびATM変異など他のHRD変異を持つ腫瘍にも効果的です。
長期的な効果：一部の患者では治療開始から1年以上経っても持続的な治療反応を示しました。
潜在的な影響イリノテカンが多様な腫瘍タイプにおいて抗癌活性を示していること、および本研究がPARP阻害剤との併用における長期耐容性と効果を示したことから、今後の追加研究および臨床試験は重要な臨床的意義を持ち、より広範なHRD変異腫瘍患者に対する大規模な応用を促進する可能性があります。