マウスの敗血症関連脳病の研究：単一細胞および空間転写ゲノム学に基づく

背景

敗血症による死亡は、感染が引き起こす不均衡な宿主反応に関連する臓器機能の不全から生じ、世界的に高い死亡率が記録されています。最新の研究では、敗血症が脳機能に損ないを与え、これを敗血症関連脳病(SAE)と呼びます。SAEの症状には意識の変化、認知障害、神経調和の喪失が含まれ、これらが高い死亡率と長期的な神経損傷を引き起こします。酸化ストレス、サイトカインの増加といったメカニズムが研究されていますが、SAEの具体的な病理生理はまだ明らかにされておらず、さらなる研究が必要です。単一核細胞RNAシーケンシング(snrna-seq)は、病気の単一細胞マーカーを発見するのに、複雑な細胞の異種性をみるため有用です。しかし、伝統的なトランスクリプトーム学の方法では、組織解体過程で空間情報が無視され、組織の損傷に伴う炎症細胞の招集機構の理解に制限がありました。空間トランスクリプトーム学は、組織スライス内で遺伝子の発現を評価する手段を提供し、組織の原位置の空間情報を保持することが可能です。

論文の出典

本研究は朱艳艳と张茵による共同第一著者の研究であり、赵平森が主要連絡先です。この研究は「Journal of Neuroinflammation」に2024年に発表されました。研究チームのメンバーは複数の科学研究機関から来ており、主要著者には周艳艳、张茵、何胜、易三军、冯浩、夏现洙、房晓东、龚晓茜、赵平森が含まれています。

研究内容と方法

研究ではマウスに対して脂多糖(LPS)を腹腔内注射するモデルを作成し、0時間、12時間、24時間、72時間後の脳組織の変化を観察しました。先進的なsnrna-seqと立体シーケンシング(stereo-seq)技術を用いて、脳内の細胞反応と分子パターンを網羅的に記述しました。野生型マウスとANXA1基因を欠損したマウスの反応の違いを比較しました。空間相関トランスクリプトーム学(sptranスクリプト)を用いたセルタイプの解構や共局在解析を行い、V1A2M2地域でastro-2、micro-2、vas-1細胞間の相互作用を明らかにしました。さらに、2033個のペアリングがなされたリガンド-レセプター分析を用いて、TIMP1とCD63、ITGB1、LRP1との重要な相互作用を見つけ出しました。

研究結果

研究では、ANXA1基因をノックアウトしたマウス(LPSモデル)では、12時間および24時間後に脳組織のAstro-2とMicro-2細胞の割合が顕著に増加することを発見しました。これらの細胞は血管細胞(vas-1)と共局在しており、特別な領域V1A2M2を形成しました。この領域内で、TIMP1-CD63、CCL2-ACKR1、CXCL2-ACKR1などのペアが発現上昇していることが確認されました。ANXA1のノックアウトにより、死亡率が増加しましたが、他の脳細胞のタイプ、数、分布においては顕著な違いは観察されませんでした。また、脂多糖による挑戦後に脳内でのANXA1表現が増加し、このような細胞の共局在とリガンド-レセプター対の増加がSAEの潜在的なメカニズムである可能性が提案されました。

研究結論

この研究では、astro-2、micro-2、vas-1細胞を含む特異的な細胞共局在、すなわち病理領域が特定され、これらの細胞の関連するリガンド-レセプター対の上昇が観察されました。ANXA1ノックアウトマウスで見られる死亡率の増加と関連する変化が観察され、このような細胞の配置がSAEおよびANXA1ノックアウトマウスで観察される死亡率の増加の潜在的なメカニズムと関連していることを示唆しています。

研究の意義

この研究はSAEの発症メカニズムについての独特な細胞タイプの科学的な価値と潜在的な臨床応用についての洞察を提供し、未来の治療戦略を構築するための重要な基盤を築きました。snRNA-seqと空間トランスクリプトーム学の融合によって脳内の分子マーカーをマッピングするこの研究は、SAEへの理解を深めるだけでなく、神経炎症状態における細胞活性化の研究に空間情報を提供することで、神経炎症の複雑なメカニズムに対する我々の理解を飛躍的に深めることが期待されます。