樹状細胞におけるSTINGの標的化は、IL-17A産生を抑制することによって乾癬性炎症を軽減する

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乾癬 STING 樹状細胞 IL-17A IFN-γ

樹状細胞のSTINGを標的とすることで乾癬の炎症を緩和する

乾癬は、主に樹状細胞（dendritic cells, DCs）とT細胞の異常な活性化によって引き起こされる一般的な慢性炎症性皮膚疾患であり、最終的にインターロイキン（IL）-23やIL-17Aなどのサイトカインの増加をもたらします。cGAS-STING経路が乾癬の炎症において重要な役割を果たすことが知られていますが、DCsにおけるcGAS-STING信号の具体的な役割はまだ明らかではありません。

この研究は、上海中医薬大学附属岳陽中西医結合病院、上海中医薬大学附属曙光病院、広州中山大学附属第一病院など、複数の著名な機関の研究者による共同研究であり、その結果は2024年のCellular & Molecular Immunology誌に掲載されました（DOI: 10.1038/s41423-024-01160-y）。研究チームの主要メンバーにはXiaoying Sun、Liu Liu、Jiao Wangらが含まれ、彼らは乾癬の病理メカニズムについて詳細な調査を行いました。

研究背景

乾癬は、皮膚の鱗屑斑と紅斑を特徴とする慢性自己免疫性皮膚疾患です。その発症メカニズムは複雑で、多様な細胞タイプとそれに関連する炎症性サイトカイン間の相互作用を含みます。DCsは乾癬の発症過程において中心的な役割を果たし、細胞ストレスに由来する自己核酸を認識して提示し、T細胞を活性化してIL-17、インターフェロン（IFN）-γ、腫瘍壊死因子（TNF）-αなどの炎症因子を分泌させます。これらの炎症因子はさらに角化細胞の過剰増殖を引き起こし、様々な炎症メディエーターを分泌させ、乾癬の炎症を悪化させます。

研究目的と方法

この研究は、DCsにおけるcGAS-STING信号の役割とその乾癬炎症における具体的なメカニズムを明らかにし、STING阻害剤C-176を標的とすることで乾癬炎症を緩和する治療の可能性を探ることを目的としています。

研究プロセス

  1. 臨床サンプルとマウスモデルの分析：

    • 乾癬患者およびイミキモド（IMQ）処理したマウスの皮膚サンプルを分析し、乾癬病変部でcGAS-STING信号が著しく上昇していることを発見しました。

  2. 条件付きSTINGノックアウトマウスモデル：

    • 条件付きSTINGノックアウト遺伝子改変マウス（CD11c-Cre;STING^flox/flox）モデルを用いて、DCsにおけるSTINGのIL-17およびIFN-γ分泌T細胞の活性化における役割を研究しました。
    • 結果は、STINGのノックアウトがDCsの活性化を減少させ、IL-17分泌T細胞（Th17）とTh1細胞の数を減少させ、それによってIMQ誘導マウス乾癬炎症を軽減することを示しました。

  3. STING阻害剤C-176の治療潜在力：

    • STING阻害剤C-176の治療潜在力を探索し、それが乾癬炎症を減少させ、抗IL-17A治療の効果を増強することを発見しました。

実験プロセスの詳細

  1. 臨床サンプルとマウス皮膚サンプルの分析：

    • 8組の一致した乾癬病変部と非病変部サンプルのmRNA発現を分析し、STINGとcGASが乾癬病変部で著しく上昇していることを発見しました。
    • PASI（乾癬の面積と重症度指数）スコアはSTINGまたはcGASの発現レベルと強い相関を示しました。

  2. 条件付きSTINGノックアウトマウスモデルの確立と実験：

    • STING^flox/floxマウスとCD11c-Creマウスを交配させ、DCsで特異的にSTINGをノックアウトした遺伝子改変マウスを生成しました。
    • 結果は、野生型マウスと比較して、STINGノックアウトマウスが耳介の腫れの軽減、表皮厚の減少、表皮増殖の抑制、乾癬炎症の緩和を示しました。

  3. STING阻害剤C-176の適用：

    • C-176をIMQ誘導乾癬マウスに腹腔内注射し、耳介の腫れや表皮厚の減少など、疾患の表現型の軽減を観察しました。

主要な研究結論と価値

研究結果は、cGAS-STING信号が乾癬の発展過程で重要な役割を果たし、STINGが有望な治療標的であることを示しています。DCsにおけるSTING信号の上昇は、乾癬病変部におけるIL-17分泌T細胞とTh1細胞の活性化の調節に重要な役割を果たしています。STING阻害剤C-176の使用は、DCs機能を効果的に抑制し、IL-17やその他の炎症因子の発現を減少させ、それによって乾癬炎症を軽減することができます。

この研究は、STING信号経路を標的とすることが乾癬治療の新しい戦略となる可能性を明らかにし、抗IL-17A療法と組み合わせることで、より効果的な治療法を提供できる可能性があります。

研究のハイライト

  1. 乾癬におけるcGAS-STING信号の役割を詳細に解明しました。
  2. 条件付きSTINGノックアウトマウスモデルを用いて、DCsにおけるSTINGの具体的な役割を示しました。
  3. STING阻害剤C-176が乾癬炎症の緩和に潜在的効果があることを確認し、抗IL-17A療法との相乗効果を示しました。

この研究は、乾癬の病理メカニズムに対する理解を深めただけでなく、乾癬の精密治療に新しい視点を提供しました。