低用量IL-2治療により、中期アルツハイマー病段階でのTregおよびTh17細胞の不均衡を修復することで認知機能障害が回復する

神経内科学 リウマチおよび免疫学 医学 生命科学 免疫学
低用量IL-2治療 アルツハイマー病 認知機能障害 Treg Th17 免疫の不均衡

アルツハイマー病中期段階における低用量IL-2治療が制御性T細胞とTh17細胞間のバランスを修復し認知機能障害を回復させる

背景紹介

アルツハイマー病(Alzheimer’s disease, AD)は、神経細胞の損傷、アミロイド斑の沈着、および中枢神経系(CNS)内の慢性炎症を主な特徴とする、加齢関連の神経変性疾患です。これらの病理学的変化は、認知機能の段階的な喪失と脳組織の破壊をもたらします。神経変性過程の具体的なメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、免疫系、特にTリンパ球がADの病態メカニズムにおいて重要な役割を果たしているという証拠が増えています。

論文の出典

本論文は、Journal of Neuroimmune Pharmacology誌に掲載され、タイトルは “Low-dose IL-2 treatment rescies cognitive deficits by repaireing the imbalance between Treg and Th17 cells at the middle Alzheimer’s disease stage” です。著者には Lin Yuan, Lei Xie, Hao Zhang, Yu Zhang, Yunbo Wei, Jinhong Feng, Li Cui, Rui Tian, Jia Feng, Di Yu が含まれ、湖北民族大学、齊魯工業大学、山東大学、クイーンズランド大学からの研究者です。論文は2023年11月にオンラインで発表されました。

実験手順

動物モデルと処理

研究では6ヶ月齢のアルツハイマー病トランスジェニックマウス(APP/PS1)と年齢を一致させたC57BL/6マウスを使用しました。実験中、マウスは特定病原体フリー(SPF)環境で7日間順化した後、30,000 IUのヒトリコンビナントIL-2またはPBS対照を2日おきに腹腔内注射し、3ヶ月間継続しました。

フローサイトメトリー分析のための細胞懸濁液の調製

マウスを実験中に麻酔後、心臓灌流により末梢脾細胞と脳組織を採取しました。70μmのナイロン細胞フィルターと一連の酵素消化および分離ステップを使用して単細胞懸濁液を調製しました。フローサイトメトリーを用いて異なるT細胞サブセットを標識し分析しました。

免疫組織化学分析

マウスを麻酔後、PBSと4%パラホルムアルデヒド(PFA)で順次灌流し、脳を摘出して通常のパラフィン切片を作製しました。抗Aβおよび抗CD68特異的抗体を用いて免疫蛍光染色を行い、蛍光顕微鏡で脳切片を観察しました。

行動テスト

Morris水迷路テストを用いてマウスの学習と記憶能力を評価しました。テストには、プラットフォーム位置訓練とプラットフォーム除去後のプローブ試験が含まれ、逃避潜時、目標象限での滞在時間、探索経路を記録しました。

データ分析

SPSSソフトウェアを使用してデータの統計分析を行い、一元配置分散分析(ANOVA)および二元配置反復測定分散分析(ANOVA)によってグループ間比較を実施しました。

研究結果

Tregとth17細胞の比率変化

研究では、ADマウスの疾患進行過程において、末梢および脳内のTreg(制御性T細胞)とTh17(IL-17分泌ヘルパーT細胞)細胞の比率が著しくアンバランスになることが明らかになりました。具体的には、ADマウスにおけるTreg細胞の割合が9ヶ月時点で著しく減少し、Th17細胞の割合が上昇し、中期疾患段階での重度の免疫不均衡を示しました。

低用量IL-2処理の効果

腹腔内注射による低用量IL-2処理により、ADマウスの末梢および脳内のTreg細胞の割合が著しく増加し、Th17細胞の割合が著しく減少することが分かりました。低用量IL-2処理はまた、ADマウスの体内および脳内のTregおよびTh17関連サイトカインレベルを調整し、IL-17AおよびIL-22の産生を著しく抑制し、同時にTGF-βおよびIL-10の産生を促進しました。

認知機能の改善

Morris水迷路テストにより、低用量IL-2処理がADマウスの認知機能を改善することが分かりました。これには、逃避潜時の短縮および目標象限での探索経路と滞在時間の増加が含まれます。

アミロイド病理と炎症反応の変化

免疫組織化学分析により、低用量IL-2処理後、ADマウスの脳内のAβプラーク負荷が著しく減少することが示されました。さらに、低用量IL-2処理を受けたマウスでは、ミクログリアの活性化と末梢免疫細胞の浸潤が著しく減少し、神経炎症反応の軽減を示しました。

結論

この研究は、アルツハイマー病中期段階において、低用量IL-2治療がTregとTh17細胞間のバランスを修復することで、神経炎症を緩和し、Aβプラークの沈着を減少させ、認知機能を改善できることを明らかにしました。これらの結果は、低用量IL-2のアルツハイマー病治療における潜在的応用を強力に支持しています。

研究の意義

研究結果は、低用量IL-2治療が早期AD段階だけでなく、中期段階でも治療効果を示すことを示しています。この発見は、低用量IL-2治療のADに対するさらなる臨床評価に重要な根拠を提供し、他の免疫不均衡に関連する脳病理にも拡張できる可能性があります。

本研究は、AD発症メカニズムとその免疫系との関係の理解に新しい視点を提供し、同時にADに対する革新的な免疫療法開発のための理論的根拠を提供しています。

研究のハイライト

  1. ADの進行におけるTregとTh17細胞の不均衡: この研究は、ADの進行、特に中期段階での重度の不均衡におけるTregとTh17細胞の変化を初めて体系的に明らかにしました。

  2. 低用量IL-2の治療潜在力: 実験は、中期AD段階での低用量IL-2が免疫バランスを調整することで認知機能を改善し、神経炎症を軽減し、Aβ沈着を減少させる効果を検証し、その潜在的臨床応用価値を示唆しています。

  3. AD免疫介入への新しい洞察: 研究は、特に中期段階での免疫系調節のAD治療における重要性をさらに強調し、同様の免疫介入戦略の必要性を示唆しています。

その他の重要情報

この研究は、湖北民族大学、齊魯工業大学、クイーンズランド大学など複数の研究機関の支援と協力を得て行われました。

結論

本論文は、動物実験を通じて、低用量IL-2治療がアルツハイマー病中期段階でTregとTh17細胞の不均衡を修復することで神経炎症を緩和し認知機能を改善できることを示し、ADの免疫療法に新しい方向性と潜在的臨床解決策を提供しました。これは中期AD患者の治療に新たな希望をもたらし、同時に低用量IL-2の免疫関連脳疾患治療における応用展望を拡大しました。