海馬CA1から後帯状農粒皮質への抑制入力による社会行動の制御
海馬CA1から後帯状皮質顆粒細胞層を欠く領域への抑制性入力が社会行動を制御する
背景紹介
社会行動は哺乳類の生存と繁殖にとって基本的な要求であり、これらの行動を実行するには感覚情報の知覚、社会関連情報の顕著性の処理、および前頭前皮質でのさらなる統合が必要です。自閉症スペクトラム障害（ASD）などの神経精神疾患は、異常な社会行動と密接に関連しており、個人の生活の質に深刻な影響を与えます。近年の研究では、ケタミン治療が楔前部皮質（RSC）の神経活動を増加させ、マウスの社会行動を減少させることが発見されました。MECP2遺伝子を過剰発現させた自閉症動物モデルでは、RSCの神経活動の異常な上昇とRSCと他の脳領域との機能的接続の強化が観察されました。さらに、我々の研究グループとLiらは、ASDの異なる遺伝的マウスモデルにおいて、RSCの興奮性および抑制性シナプス伝達が著しく変化していることを発見しました。これらの研究は、RSCが社会行動の調節に一定の役割を果たしている可能性を示唆しています。
研究概要
この研究は、Yuhan Shi、Jingjing Yan、Xiaohong Xu、Zilong Qiuらによって執筆され、上海交通大学医学院、復旦大学生命科学学院、中国科学院上海分院の研究者によって共同で完成されました。論文は2024年に「Neuroscience Bulletin」に掲載されました。
研究目的と方法
本研究は、楔前部皮質顆粒細胞層を欠く領域（RSA）の社会行動における直接的な役割を探索し、さらにRSAと海馬CA1領域間の抑制性入力が社会行動に影響を与えるかどうか、特にASDモデルにおいて調査することを目的としています。
動物モデルと実験設計
実験には5-6週齢の雄性および雌性マウスが使用され、C57BL/6J、PV-Cre、VGAT-Creの系統、および浙江大学のQi Zhang研究室由来のMEF2C-heterozygousマウスが含まれます。すべての実験操作は倫理委員会の承認を得ています。
cfos免疫染色
実験では、社会的接触時のRSAニューロンの活動をcfos免疫染色によって検証しました。マウスを12時間隔離した後、見知らぬマウスを導入して相互作用させ、新しい物体を導入したマウスと比較しました。免疫染色により、見知らぬマウスと相互作用したマウスのRSAニューロンでcfosの発現が著しく上昇していることが分かりました。
in vivo光遺伝学刺激
マウスのRSAニューロンの活動を精密に制御するために、実験ではCHR2を発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）を使用したin vivo光遺伝学刺激を行い、青色光でニューロンを活性化し、社会的相互作用中の神経活動の変化を記録しました。
カルシウムイメージング
実験では、GCamp6sを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）をマウスのRSAに注入し、光ファイバーを通してカルシウム信号を記録しました。この方法は、マウスが同種と接触する際のRSAニューロンのカルシウム動態をリアルタイムで記録するために使用されました。
電気生理学的記録
標準的な急性脳スライス電気生理学的記録技術を使用して、実験ではRSA層のニューロンでパッチクランプ記録を行い、CA1からの抑制性入力を検証しました。
社会行動テスト
実験には、ホームケージテストと古典的な3チャンバーテストが含まれ、マウスの社会的相互作用行動を評価するために使用されました。行動データはビデオ記録と分析ソフトウェア（Ethovision XT）を使用して分析されました。
実験結果
RSAニューロン活動の上昇-下降段階
最初に、研究者はcfos免疫染色を通じて、見知らぬマウスとの相互作用時にRSAニューロンが活性化されることを発見しました。しかし、カルシウムイメージングの結果は、社会的接触後、RSAニューロンのカルシウム信号が急速に低下することを示しました。この発見は、RSAニューロンの迅速な抑制が正常な社会行動にとって重要であることを示唆しています。
彼らはさらに光遺伝学技術を用いてRSA領域のニューロンを抑制または活性化し、RSAニューロンの持続的な活性化がマウスの社会的相互作用を著しく減少させ、接触直後にRSAニューロンを抑制すると社会的相互作用時間が増加することを発見しました。さらに、古典的な3チャンバーテストの結果は、RSAニューロンの持続的な活性化がマウスの社会性と社会的新規性嗜好を失わせることを示しました。
海馬CA1のPV陽性ニューロンがRSAに投射する
逆行性トレーシングと免疫染色技術を通じて、研究者は海馬CA1領域のPV陽性ニューロンがRSAに投射することを発見しました。急性脳スライス電気生理学的記録において、これらのPV陽性ニューロンとRSAニューロン間の機能的シナプス接続が確認されました。さらに、免疫染色の結果は、PV陽性ニューロンが社会的相互作用過程で活性化されることを示し、カルシウムイメージングの結果がこれをさらに支持しました。
CA1-PV-RSA抑制入力の社会行動への重要性
この抑制入力が社会行動に与える影響を検証するために、研究者は化学遺伝学的手法を用い、RSAに局所的にCNO（clozapine-N-oxide）を注入してAAV-hM4Dを発現するニューロンを活性化しました。その結果、CA1 PV陽性ニューロンからRSAへの抑制入力をブロックすると、マウスの社会行動が著しく損なわれることが分かりました。
自閉症モデルにおける介入効果
MEF2C+/−マウスでは、MEF2C遺伝子の欠損が社会行動の欠陥を引き起こします。光遺伝学技術を用いて、研究者は社会的接触直後にCA1-PV-RSA経路を活性化することで、MEF2C（+/-）マウスの社会的行動欠陥が著しく改善されることを発見しました。
結論および意義
この研究は、RSAの社会行動調節における役割を明らかにし、海馬CA1領域のPV陽性ニューロンがRSAを抑制することで非社会的情報をフィルタリングするという仮説を提案しました。これは社会行動の神経メカニズムを理解するための新しい視点を提供しています。さらに、この研究は自閉症などの神経精神疾患の介入のための潜在的なターゲットを提供しています。
神経回路の活動を精密に制御することで、本研究は自閉症患者の社会行動を改善する新たな可能性を提供しています。この発見は社会行動の神経基盤の理解に役立つだけでなく、将来の新しい治療法開発のための科学的根拠を提供しています。
ハイライト
- CA1領域のPV陽性ニューロンがRSAに投射し、非社会的情報をフィルタリングすることで社会行動を調節することを初めて明らかにしました。
- 光遺伝学および化学遺伝学技術を用いてこの神経回路を精密に制御し、社会行動調節におけるその機能を検証しました。
- 自閉症マウスモデルにおいて、この抑制経路を活性化することで社会的行動欠陥が著しく改善され、将来の自閉症治療に新たな視点を提供しました。