损伤中的造血干细胞库的线粒体丝氨酸代谢稳态维持
研究背景
血液系统的维持和修复对于机体的生命延续和健康至关重要，而作为血液系统的基础，造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的稳定性尤为重要。造血干细胞的池维护依赖于内在和外在因素，其中低氧环境和抗氧化机制在HSCs的生存中发挥了重要作用。随着对细胞代谢的深入研究，科学家发现氨基酸代谢对HSCs的功能维持同样至关重要，尤其是丝氨酸代谢。然而，由于丝氨酸传统上被认为是非必需氨基酸，许多成人细胞可以自行合成，因此其在健康成体细胞中的作用研究较少。
本文由杜昌洪、刘超南等学者发表于《Cell Stem Cell》期刊，针对造血干细胞的代谢需求和丝氨酸的特异性代谢途径进行深入研究。他们发现，HSCs高度依赖外源性丝氨酸进行代谢，以产生NAD(P)H以维持细胞内的氧化还原平衡，从而避免细胞铁死亡（ferroptosis）。此外，研究还指出外源性丝氨酸在放射性损伤中对HSCs的保护作用，为HSCs的维持提供了新思路和潜在的临床应用价值。
研究流程
丝氨酸代谢的特征性分析
研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析小鼠和人类HSCs的丝氨酸代谢相关基因表达，揭示了HSCs的丝氨酸代谢特征性。实验结果显示，HSCs表现出显著的丝氨酸依赖性（丝氨酸营养缺陷），在丝氨酸合成酶（PHGDH）表达上较低，而丝氨酸转运蛋白和代谢酶表达较高，说明HSCs更多地依赖外源性丝氨酸而非自主合成。此外，通过细胞标记分析，研究进一步确认了在HSCs中线粒体丝氨酸代谢的显著活跃性。
外源性丝氨酸对HSCs维持的必需性
为了测试外源性丝氨酸的作用，研究团队将小鼠置于丝氨酸/甘氨酸缺乏的饮食环境中，结果表明小鼠HSCs在这种缺乏环境下表现出细胞产量显著减少，并出现白细胞减少、贫血等现象。在体内外实验中，研究人员发现HSCs在缺乏外源性丝氨酸的条件下生长明显受损，表明外源性丝氨酸对于维持HSCs池的重要性。
线粒体丝氨酸代谢在HSCs中的作用
研究团队重点分析了丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）在HSCs中的作用，发现线粒体SHMT2通过丝氨酸代谢生成1C单位和NAD(P)H，以维持氧化还原平衡和抗铁死亡能力。在SHMT2基因敲除小鼠模型中，HSCs表现出显著的铁死亡易感性和HSCs池维持障碍，进一步证明了线粒体丝氨酸代谢的关键作用。
丝氨酸代谢与铁死亡易感性的关系
为了探究HSCs铁死亡的分子基础，研究团队通过转录组分析发现丝氨酸代谢缺陷的HSCs表现出较高的铁死亡易感性，脂质过氧化水平显著升高。在铁死亡抑制剂Liproxstatin-1（Lip-1）处理下，HSCs的维持和铁死亡易感性得到显著改善，进一步验证了线粒体丝氨酸代谢对铁死亡的影响。
外源性丝氨酸对放射性损伤的保护作用
通过体内实验，研究发现外源性丝氨酸对放射性诱导的骨髓抑制性损伤有保护作用。在放射性损伤小鼠模型中，补充丝氨酸显著提升了NAD(P)H水平并减少了HSCs的铁死亡易感性，从而改善了HSCs的维持状态和小鼠的生存率。这一发现为放射性损伤的防护提供了新方向。
研究结果
本研究揭示了HSCs中线粒体丝氨酸代谢的独特性及其在维持红氧平衡中的关键作用。具体而言，HSCs依赖外源性丝氨酸通过SHMT2-MTHFD2轴产生NAD(P)H，抑制细胞铁死亡的发生，从而保持HSCs池的稳定性。丝氨酸缺乏或SHMT2基因敲除会导致HSCs铁死亡易感性上升，并进一步导致造血失调。
此外，外源性丝氨酸通过促进线粒体丝氨酸代谢在放射性损伤中对HSCs提供保护。这一结果从代谢角度揭示了HSCs对丝氨酸代谢的独特需求，为治疗骨髓抑制性损伤提供了新的思路。
研究结论与意义
本研究重新定义了丝氨酸在HSCs生物学中的作用，将其从“非必需氨基酸”重新视为维持HSCs池的“关键代谢物”。研究揭示了HSCs通过SHMT2-MTHFD2轴驱动的线粒体丝氨酸代谢保持氧化还原平衡，防止铁死亡的发生，从而确保HSCs的长期稳定。此外，研究表明外源性丝氨酸在放射性损伤中的保护作用，这一发现对临床上放射损伤治疗具有重要启示。
在实际应用方面，研究指出了丝氨酸在HSCs维持中的潜在临床价值，提示通过监测和补充外源性丝氨酸可以帮助缓解骨髓抑制性损伤。同时，研究提示将丝氨酸代谢作为肿瘤治疗的潜在靶点，尤其是针对与放疗和化疗耐药性相关的癌症。
研究亮点
- 揭示HSCs丝氨酸营养缺陷特性：HSCs在丝氨酸代谢中的特殊性，主要依赖于外源性丝氨酸和线粒体中的丝氨酸代谢途径。
- 阐明SHMT2-MTHFD2轴的关键作用：该代谢轴通过生成NAD(P)H维持红氧平衡，从而抑制HSCs的铁死亡。
- 提供放射性损伤保护的新思路：外源性丝氨酸在放射性损伤中的保护作用为骨髓抑制性损伤的治疗提供了新思路。
- 丝氨酸代谢在肿瘤治疗中的潜在价值：丝氨酸代谢作为代谢靶点的潜力可能为肿瘤治疗提供新方向。
其他价值信息
研究在实验设计上使用了大量小鼠模型，包括丝氨酸缺乏和SHMT2基因敲除模型，通过多种生物学和分子生物学手段对丝氨酸代谢进行了全面分析。此外，研究还使用了多种体外试剂（如铁死亡抑制剂Lip-1、抗氧化剂NAC等）验证了丝氨酸代谢的关键角色，为后续的生物医学研究提供了宝贵的数据支持和方法指导。
这项研究显著扩展了人们对HSCs代谢需求的理解，揭示了丝氨酸代谢在HSCs维持和放射性损伤中的关键角色，并为未来的血液疾病治疗提供了新方向。今后的研究可以进一步探索丝氨酸代谢在HSCs中的多样性以及在不同病理环境下的适应性机制，为造血干细胞相关疾病的诊疗带来更多可能性。