肺腺癌中凋亡小体清除特性及其预后与免疫治疗的关联研究

背景与研究动机

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）是最常见的组织学亚型。由于疾病的隐匿性和缺乏特异性，大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，传统治疗方式（如手术、放疗和化疗）的疗效有限，患者总体生存率较低。近年来，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了希望，但其疗效仍受限于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）的免疫抑制作用。

凋亡小体清除（Efferocytosis，ER）是由吞噬细胞清除凋亡细胞的生物过程，在肿瘤进展中起关键作用。研究表明，ER促进肿瘤免疫逃逸，同时也可通过影响肿瘤细胞的生长、迁移和转移潜能参与癌症的发展。然而，目前针对LUAD中ER机制的研究仍较为稀缺。因此，本研究旨在基于转录组和单细胞RNA测序数据，整合深度学习技术探讨LUAD中ER的预后潜能及其免疫治疗的响应特性。

研究来源

本研究由Yiluo Xie、Huili Chen等人完成，作者主要来自蚌埠医学院及其附属第一医院。文章发表于《Cancer Cell International》杂志（2024年第24卷），文章DOI为10.1186/s12935-024-03571-3。

研究方法与流程

数据收集与处理

研究数据来源包括TCGA、GEO和CTRP数据库，涵盖LUAD患者的临床信息、转录组表达、单细胞RNA测序以及药物敏感性数据。此外，研究从文献中提取了167个与ER相关的基因（ERGs），并结合单因素Cox回归、LASSO回归和多因素Cox回归筛选预后相关基因。

凋亡小体清除特征及分型

研究通过一致性聚类将LUAD患者分为两种亚型（C1和C2）。其中C2亚型表现出更好的生存预后和更高的免疫浸润分数，而C1亚型则与肿瘤增殖活跃和免疫逃逸相关。

此外，基于单细胞RNA测序数据分析发现，巨噬细胞和内皮细胞中ER活性显著提高，提示这些细胞在清除肿瘤微环境中凋亡细胞的过程中发挥重要作用。

构建与验证ER相关的预后评分系统

通过LASSO回归和多因素Cox回归，研究构建了包含7个基因（如HAVCR1、IL1A、MERTK等）的ER相关风险评分系统（ERGRS）。研究进一步验证了ERGRS在多种数据集中的预后预测性能，其1年、3年和5年预测生存率的ROC曲线下面积（AUC）分别达到0.71、0.69和0.70。

深度学习模型构建

基于深度神经网络（Deep Neural Network，DNN）模型，研究将TCGA-LUAD样本分为训练集和测试集，以ERGRS为分类标签，评估其对LUAD患者预后预测的准确性。模型在测试集中的AUC达0.845，展示了该方法的高效性。

免疫治疗和药物敏感性分析

低ERGRS组显示出较高的免疫细胞浸润水平以及对免疫治疗（如抗PD-L1抗体）的更好响应。此外，研究通过CTRP和PRISM数据库筛选潜在治疗药物（如BRD-K92856060和Monensin），为高ERGRS患者的治疗提供新策略。

HAVCR1的功能验证

研究发现，HAVCR1在LUAD组织中的表达显著高于正常组织。通过体外实验，敲低HAVCR1可显著抑制LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭能力，进一步证实了其作为预后标志物的潜能。

研究结果

主要发现

1. ER与LUAD预后和免疫治疗的关联：C2亚型患者具有更高的免疫浸润水平，表现出更好的预后和免疫治疗响应。
2. ERGRS的构建与验证：ERGRS作为一种新的预后评分系统，能够有效预测LUAD患者的生存和治疗响应。
3. HAVCR1的功能研究：HAVCR1作为ER的关键基因，不仅影响LUAD细胞的恶性行为，还与患者的不良预后密切相关。

临床意义

ERGRS为LUAD患者的个体化治疗提供了新的视角，能够有效识别对免疫治疗敏感的患者亚群。此外，HAVCR1的研究为LUAD的靶向治疗提供了潜在的新靶点。

研究亮点与展望

本研究首次将ER特性与LUAD患者的预后和免疫治疗联系起来，提出了一种新颖的预后评分系统（ERGRS），并通过深度学习技术验证了其临床应用潜力。然而，研究也存在一定局限性，例如对高ERGRS患者的治疗方案仍需进一步探索。此外，未来需通过前瞻性临床试验和更多体内实验验证这些结果的临床适用性。

通过整合ERGRS进临床决策支持系统，本研究有望改善LUAD患者的治疗策略和生存预后。