JAK2/mTOR抑制未能预防急性GVHD：最终2期试验结果
抑制JAK2/mTOR未能有效预防急性移植物抗宿主病（GVHD）：靶向Th1/Th17细胞的局限性
近年来，全身性免疫抑制治疗在同种异体造血干细胞移植（AlloHCT）后急性移植物抗宿主病（acute GVHD, aGVHD）预防中的作用受到关注。Th1（辅助性T细胞1）和Th17（辅助性T细胞17）被证实在aGVHD的病理中起关键作用，而JAK2（Janus激酶2）和mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号途径在这些T细胞分化与功能中至关重要。然而，尽管大量药物试验显示JAK2抑制可能调控这些炎症性途径，具体疗效和相应机制仍存在争议。
值得注意的是，此次发表于 Blood 的II期临床实验对JAK2抑制剂Pacritinib联合mTOR抑制剂Sirolimus和Tacrolimus（简称Pac/Sir/Tac）进行深入探索，旨在验证其减少Th1/Th17细胞分化的生物学作用及其对急性GVHD预防的效果。这项研究由美国佛罗里达州Moffitt癌症中心与明尼苏达大学领导，由Joseph Pidala和Shernan G. Holtan等学者开展，为扩展GVHD治疗工具箱提供了一系列新数据。
背景与研究目标
研究团队提出该研究的初衷在于解决之前针对JAK2信号的治疗尝试中存在的疗效不佳问题。众所周知，GVHD是由供者的T细胞对宿主抗原（如肝、消化道、皮肤）攻击而导致的一种严峻免疫反应，且IL-6（白介素6）、IL-12以及IL-23等细胞因子的信号传导在其中起了重要作用。此前的研究和临床试验中，靶向IL-6受体的疗法（如Tocilizumab）可以在模型中抑制Th1和Th17反应，但在人类临床试验中，其有效性较弱。
这个研究的主要目标包括： 1. 探讨Pac/Sir/Tac是否能有效减少移植后第21天CD4+ T细胞中磷酸化Stat3（pStat3）表达（前端点）。 2. 验证其是否能够降低急性GVHD的发病率，从缺乏此类靶向药物的基线历史对照组中汲取见解（次要端点）。 3. 深入研究JAK2/STAT3抑制对Th细胞亚群（Th1、Th17、Treg）的调控作用。
实验与方法
该研究采用单臂II期设计，包括28名患者，他们接受了HLA配型完全吻合的同种异体造血干细胞移植。研究区域集中于JAK2选择性抑制（Pacritinib）联合免疫抑制剂（Sirolimus与Tacrolimus）的效果。
主要实验设计：
患者背景与纳入标准： 患者的主要对象包括患有急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合症（MDS）及其他血液系统恶性疾病的个体。患者需符合严格的器官功能要求，不患有严重感染并已接受完全匹配的造血干细胞移植。
治疗与给药方案： Pacritinib以推荐剂量（100mg每日两次）从移植当日持续至第70天，然后逐步减少剂量并分别停止于第100天。Sirolimus和Tacrolimus的剂量通过监测药物浓度调整。
端点与统计学方法：
- *主要端点*：第21天CD4+ T细胞中磷酸化Stat3的比例（≤35%）。
- *次要端点*：GVHD分级和发生率。 统计分析包括单样本t检验，Kaplan-Meier方法用于GVHD、感染、复发和总生存率分析。
研究结果
主要端点结果： Pacritinib显著减少了第21天CD4+ T细胞中pStat3的表达比例（平均值下降至9.62%），满足主要生物学指标（≤35%）。这一信号抑制效果在不同患者中表现稳定，不受短期治疗中断（如因化疗导致腹泻）影响。
Th细胞亚群调控： Pac/Sir/Tac在第21天有效减少了Th1和Th17细胞数量，同时增加了调节性T细胞（Treg）与Th1/Th17比例。然而，Treg绝对数量的提升较为有限，这与其前期试验（I期）的结果一致。
急性GVHD发病率： 尽管具有强效的生物学抑制作用，Pac/Sir/Tac在临床端点上未能显著改善aGVHD预防，100天内II-IV级急性GVHD的发生率（46%）与历史Sir/Tac对照组（43%）相当。III-IV级严重GVHD的发病率为18%。
长期结果：
- 慢性GVHD发生率24个月时为45%。
- 复发率较低，为11%。
- 总生存率24个月时为71%，研究范围内未观察到显著增加的感染并发症。
特殊发现： 实验发现Pac/Sir/Tac对Aurora激酶A活性未有显著作用，而Aurora激酶信号已被证明可能是某些T细胞逃逸免疫抑制的关键。
研究意义与局限性
重要发现与理论进展
- 该研究通过明确抑制Th1和Th17细胞信号，为GVHD疗法的机制研究提供了重要数据，同时表明了单纯靶向JAK2/STAT3无法充分阻止GVHD发生的局限性。
- 提示可能需要整合其他靶向疗法，如Aurora激酶A抑制剂（Vic-1911）或者更大范围的JAK1/2抑制剂（如Ruxolitinib）。
临床与实验局限
- 本研究因aGVHD预防效果未达预期，较早完成患者入组，可能限制了样本外推性。
- 部分患者因腹泻等不良反应中断治疗，这可能影响疗法遵从性及长期评估能力。
未来展望
该研究尽管未能突破性改善GVHD的预防，但通过系统实验表明了JAK2抑制合并mTOR信号调控的生物学效力及其局限。这种多维免疫调控需求的认知，表明未来需结合更全面的联合疗法（如既抑制Aurora激酶又调控Th细胞分化），以更加理性地优化GVHD预防手段，最终提升移植疗效与患者存活率。