TGFβ特异性T细胞的抗肿瘤活性依赖于IL-6信号传导

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TGFβ IL-6 免疫抑制 肿瘤微环境 疫苗

关于 IL-6 信号与 TGFβ 特异性 T 细胞抗肿瘤活性的关联性研究综述

背景与研究意义

IL-6（白细胞介素-6）是一种多功能细胞因子，其在炎症和造血过程中扮演着关键角色。然而，IL-6 在免疫系统中的作用具有特定背景依赖性：尽管在急性炎症中具有促进炎症的作用，但其长期分泌可能导致慢性炎症并促进癌症的发生和发展。在多种癌症类型中，包括胰腺癌，血清中 IL-6 水平的升高与较差的患者生存率显著相关。因此，IL-6 通常被认为是一种肿瘤促进因子。然而，近年来的研究显示，在某些情况下 IL-6 可能会支持抗肿瘤免疫，尤其是在肿瘤免疫治疗的背景下，这一现象仍未被完全阐明。

在胰腺癌（PC）患者中，一些研究表明，融合免疫检查点抑制剂（ICIs）和放射疗法的治疗组合能够显著延长生存时间。结合以上发现，科学家尝试通过阻断 IL-6 信号以辅助现有的免疫疗法。然而，近期的“Triple-R”临床试验却发现，加入IL-6受体（IL-6R）阻断抗体后未能进一步改善疗效，引发了对IL-6在胰腺癌免疫微环境中具体作用的质疑。此外，在另一项研究中，研究人员注意到，基线水平较高的 TGFβ 特异性 T 细胞较高的患者，其生存结果得到了显著改善。研究还表明，基于 TGFβ 的免疫调节疫苗（TGFβ vaccine）可以通过促进 TGFβ 特异性 T 细胞应答来控制胰腺癌肿瘤的生长。

论文发表与研究团队

该研究由 Maria Perez-Penco 和 Mads Hald Andersen 等团队共同完成，研究人员分别来自丹麦哥本哈根大学、南丹麦大学和技术大学以及 Herlev 医院等知名机构。论文发表在 Nature 子刊《Cellular & Molecular Immunology》2025年第22卷，探讨了 IL-6 在 TGFβ 特异性免疫中的重要作用，并审视了其在胰腺癌免疫治疗中的临床意义。

研究内容及流程

本研究结合了小鼠模型和胰腺癌患者的临床数据，提出并验证了 IL-6 信号是 TGFβ 特异性 T 细胞抗肿瘤活性的重要因素。研究分为以下主要部分：

1. 胰腺肿瘤中 IL-6 和 IL-6R 表达的初步探讨

研究首先通过分析人类胰腺导管癌（PDAC）的公开单细胞 RNA 测序数据，发现 IL-6 在成纤维细胞中表达最多，而 IL-6R 主要由髓系细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达。这一发现经小鼠模型进一步验证。

2. TGFβ 疫苗在胰腺癌微环境中对 IL-6 水平的调节作用

通过在小鼠 Pan02 模型中施用 TGFβ 疫苗，研究团队发现其显著提高了肿瘤微环境中 IL-6 水平。免疫荧光染色直接观测到在肿瘤部位 IL-6 含量增加，而这种变化主要归因于被 TGFβ 疫苗极化的 CAFs（癌症相关成纤维细胞）。

3. IL-6 信号对 TGFβ 疫苗抗肿瘤作用的关键调控作用

为了评估 IL-6 信号中断对治疗效果的影响，研究者使用 IL-6R 阻断抗体处理小鼠，发现 IL-6R 阻断完全抑制了 TGFβ 疫苗的抗肿瘤作用。机制研究表明，IL-6 信号中断干扰了多种重要的免疫应答过程，包括疫苗诱导的 CD4+ TGFβ 特异性 T 细胞生成以及肿瘤中 T 细胞的浸润。此外，中断 IL-6 信号还增加了免疫抑制性 TAMs 的比例，同时降低了抗原呈递相关 MHC-II+ TAMs 的数量。

4. 分析肿瘤相关的基因表达变化

利用 RNA 测序技术比较不同治疗组小鼠的肿瘤基因表达，研究团队发现 IL-6R 阻断显著上调了与髓系细胞趋化和迁移有关的基因，如 CCL6、CCL8 和 CCL9。这一基因层面的数据进一步解释了为何 TAMs 在中断 IL-6 信号的小鼠中显著增多。此外，CD8+ 巨噬细胞（一种特殊的巨噬细胞亚型）在中断 IL-6 信号后显著增多，但这些细胞具体生物学功能尚待研究。

5. 临床验证：患者数据的回顾分析

在 Triple-R 临床试验中，与 CheckPAC 试验相比，研究者发现基线 TGFβ 特异性免疫高的患者未表现出寿命收益。流式细胞术显示，加入 IL-6R 阻断显著改变了患者的 T 细胞和单核细胞分布，削弱了 TGFβ 特异性免疫对患者生存率的潜在益处。

研究结果与意义

通过小鼠模型和临床研究相结合，本研究首次证明了 IL-6 信号的正向调控在通过 TGFβ 疫苗进行免疫治疗时的重要性。这一发现挑战了多年来“IL-6 完全负面作用”的传统观点，强调了 IL-6 在特定情境下的抗肿瘤潜力。这不仅为胰腺癌免疫治疗的优化提供了新方向，也提示临床方案设计需慎重评估 IL-6 信号的复杂性。

研究亮点

  • 首创性发现：确立了 IL-6 信号与 TGFβ 疫苗抗肿瘤效应间的正向关系。
  • 机制解析：揭示 IL-6 作用于 CAFs 和 TAMs 的具体免疫机制。
  • 临床意义：解释了为什么 Triple-R 临床试验未成功，提示 IL-6 靶向治疗需因癌制宜。