高风险髓母细胞瘤的长期治疗结果研究

背景介绍

髓母细胞瘤（Medulloblastoma）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤之一，尽管近年来治疗手段有所进步，但高风险髓母细胞瘤患者的预后仍然较差。高风险髓母细胞瘤通常包括具有转移性病变、TP53突变、MYC/MYCN基因扩增或大细胞/间变性（LC/A）组织学亚型的患者。这些患者的治疗策略复杂，且长期生存率较低。因此，寻找更有效的治疗方案以改善这些患者的预后是当前神经肿瘤学领域的重要研究方向。

本研究由Maura Massimino等来自意大利Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori的研究团队主导，旨在评估一种名为“米兰策略”（Milano Strategy）的高剂量化疗联合超分割加速放疗（Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy, HART）的治疗方案在高风险髓母细胞瘤患者中的长期疗效。该研究特别关注了分子亚型对预后的影响，尤其是Sonic Hedgehog（SHH）亚型髓母细胞瘤的预后表现。

论文来源

该研究由Maura Massimino等来自意大利Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori的研究团队主导，其他合作机构包括荷兰Princess Máxima Center、德国Hopp儿童癌症中心等。论文于2024年9月27日提前在线发表在《Neuro-Oncology》期刊上，DOI为10.1093/neuonc/noae189。

研究流程与结果

研究流程

1. 患者纳入与治疗策略
   研究纳入了1998年至2021年间在Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori接受治疗的89例高风险髓母细胞瘤患者。所有患者均接受了手术切除肿瘤，随后进行分期和组织生物学分析。治疗方案包括序贯高剂量化疗（HD-MTX、HD-VP16、HD-Cyclo、HD-Carbo）和超分割加速放疗（HART）。放疗剂量根据患者的年龄和化疗反应进行调整：10岁以下且化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受31.2 Gy的剂量，其他患者接受39 Gy的剂量。对于后颅窝或转移性病变，额外给予9 Gy的放疗增强剂量。

2. 分子亚型分析
   研究对66例患者的肿瘤样本进行了分子亚型分析，结果显示SHH亚型、Group 3和Group 4亚型的患者分别为15例、15例和29例。SHH亚型患者中有2例携带TP53突变。

3. 长期随访与统计分析
   研究对患者进行了中位136个月的随访，评估了总体生存率（OS）和无事件生存率（EFS）。通过Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，并使用Cox比例风险模型进行多变量分析，评估了年龄、分子亚型、化疗和放疗反应等因素对预后的影响。

主要结果

1. 生存率
   5年和15年的总体生存率（OS）分别为75.9%和66.5%，无事件生存率（EFS）分别为68.2%和65.3%。SHH亚型患者的预后最差，15年EFS为45.7%，显著低于Group 3和Group 4亚型患者（69.8%）。

2. 化疗与放疗反应
   化疗和放疗的反应与预后显著相关。化疗后疾病进展（PD）或放疗后疾病稳定（SD）或进展（PD）的患者预后较差（p < 0.001）。

3. 放疗剂量调整
   在10岁以下的患者中，31例患者根据化疗反应减少了放疗剂量（31.2 Gy），且未影响其生存率。

结论与意义

该研究证实了“米兰策略”在高风险髓母细胞瘤患者中的长期疗效，尤其是在SHH亚型患者中，尽管其预后较差，但通过优化化疗和放疗策略，仍有可能改善其生存率。研究还表明，根据化疗反应调整放疗剂量是可行的，且不会影响患者的长期生存。这一结果为高风险髓母细胞瘤的治疗提供了新的思路，并为未来的临床试验设计提供了重要参考。

研究亮点

1. 长期随访数据
   研究提供了中位136个月的长期随访数据，为高风险髓母细胞瘤的长期预后评估提供了可靠依据。

2. 分子亚型分析
   研究首次在高风险髓母细胞瘤患者中系统分析了分子亚型对预后的影响，尤其是SHH亚型的预后表现。

3. 放疗剂量调整
   研究证实了根据化疗反应调整放疗剂量的可行性，为减少放疗相关副作用提供了依据。

其他有价值的信息

研究还报告了20%的长期幸存者出现了继发性肿瘤，其中3例患者因此死亡。这一发现提示，尽管治疗改善了患者的生存率，但长期随访中仍需关注继发性肿瘤的风险。