通过可注射短纤维抑制细胞检查点干预逆转神经细胞衰老

2025-03-09 Sun
背景介绍脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）是当前医学界面临的一大难题，尤其是神经功能的恢复。研究表明，神经元在脊髓再生中扮演着关键角色，但在复杂的病理环境中，神经元受到多种因素的影响，导致其迅速进入衰老状态。衰老的神经细胞不仅失去增殖能力，还会通过分泌衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）诱导周围细胞进入衰老状态，形成恶性循环，进一步加剧局部组织的退化。现有的治疗手段，如清除衰老细胞的senolytic疗法，虽然能短期缓解症状，但未能从根本上解决细胞衰老的问题。因此，寻找一种能够逆转神经细胞衰老、促进神经功能恢复的新型治疗方法成为当前研究的重点。
论文来源这篇研究论文由来自Shanghai Jiao Tong University School of Medicine、Wenzhou Institute, University of Chinese Academy of Sciences等机构的研究团队合作完成，主要作者包括Qianyi Li、Liang Chen、Jie Yu等。论文于2025年1月9日发表在期刊Advanced Fiber Materials上，题为《Inhibiting Cell Inspection Points Intervention via Injectable Short Fibers for Reversing Neural Cell Senescence》。
研究流程与结果1. 研究设计与实验流程本研究的核心目标是开发一种可注射的短纤维系统，通过抑制细胞检查点的过度干预，逆转神经细胞衰老，从而促进脊髓神经功能恢复。研究分为以下几个主要步骤：
1.1 制备氧化敏感的脂质体首先，研究团队制备了一种氧化敏感的脂质体（n-Bak），其核心成分是天然植物提取物Bakuchiol（Bak），这种物质具有保护DNA的能力。脂质体通过硫醚磷脂（S-PC）与Bak结合，能够在过量的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）环境下释放Bak，从而保护DNA免受损伤。
1.2 构建功能性短纤维接下来，研究团队将氧化敏感的脂质体与短纤维通过π-π共轭和多巴胺（Polydopamine, PDA）修饰结合，构建了功能性短纤维（ISN@n-Bak）。这种短纤维不仅能在损伤微环境中响应ROS释放Bak，还能通过其三维结构为神经细胞提供生长和分化的支持。
1.3 体外实验验证在体外实验中，研究团队将ISN@n-Bak与小鼠神经干细胞共培养，观察其对神经元分化的促进作用。结果显示，ISN@n-Bak能够显著促进神经干细胞向神经元的分化，并在不同衰老阶段的细胞中表现出抗衰老效果。
1.4 体内实验验证在体内实验中，研究团队将ISN@n-Bak注射到小鼠脊髓损伤部位，通过行为学、形态学和免疫组织化学分析评估其对神经功能恢复的影响。结果显示，ISN@n-Bak能够显著改善小鼠的运动功能，减少脊髓损伤区域的空洞形成，并促进神经细胞的再生。
2. 主要研究结果2.1 体外实验结果ISN@n-Bak在体外实验中表现出显著的抗衰老和促进神经再生的能力。通过β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色、Edu和TUNEL荧光染色，研究团队发现ISN@n-Bak能够显著减少衰老细胞的比例，并促进细胞增殖，减少细胞凋亡。
2.2 体内实验结果在脊髓损伤小鼠模型中，ISN@n-Bak显著改善了小鼠的运动功能，减少了脊髓损伤区域的空洞形成，并促进了神经细胞的再生。通过免疫荧光染色，研究团队还发现ISN@n-Bak能够减少DNA损伤标志物γ-H2AX的表达，表明其在保护DNA完整性方面具有显著效果。
2.3 转录组和单细胞测序分析通过全转录组测序和单细胞测序，研究团队进一步阐明了ISN@n-Bak的作用机制。结果显示，ISN@n-Bak能够下调与细胞衰老相关的基因（如CDKN2A和CDKN2C），抑制PI3K-AKT信号通路，并上调促进神经再生的RAP1信号通路。
3. 结论与意义本研究首次开发了一种通过抑制细胞检查点干预逆转神经细胞衰老的可注射短纤维系统。该系统不仅能够在损伤微环境中响应ROS释放Bak，保护DNA完整性，还能通过其三维结构为神经细胞提供生长和分化的支持。通过全转录组和单细胞测序技术，研究团队进一步阐明了ISN@n-Bak的作用机制，为其在脊髓损伤治疗中的应用提供了理论依据。
4. 研究亮点创新性治疗策略：本研究首次将氧化敏感的脂质体与短纤维结合，提出了一种通过抑制细胞检查点干预逆转神经细胞衰老的新方法。
多重作用机制：ISN@n-Bak不仅能够保护DNA免受损伤，还能通过其三维结构促进神经细胞的生长和分化。
系统性研究：通过体外实验、体内实验以及转录组和单细胞测序，研究团队全面阐明了ISN@n-Bak的作用机制，为其临床应用提供了坚实的理论基础。
总结本研究为脊髓损伤治疗提供了一种全新的思路，通过抑制细胞检查点干预逆转神经细胞衰老，有望为脊髓损伤患者带来新的希望。未来，研究团队将进一步优化该系统，推动其临床应用。