从落叶放线菌中分离的新型噻唑肽类抗生素Thiazoplanomicin的研究

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噻唑肽类抗生素 抗菌活性 耐药性 放线菌 新抗生素

新型抗生素Thiazoplanomicin的发现与研究

学术背景

近年来，抗生素耐药性问题日益严重，尤其是针对Neisseria gonorrhoeae（淋病奈瑟菌）的耐药性问题尤为突出。淋病奈瑟菌是一种常见的性传播病原体，能够迅速产生耐药性，导致传统抗生素如青霉素、四环素和环丙沙星等逐渐失效。目前，头孢曲松（Ceftriaxone）是治疗淋病的主要药物，但随着耐药菌株的出现，寻找新型抗生素成为当务之急。世界卫生组织（WHO）和全球抗生素研究与开发伙伴关系（GARDP）均强调，开发具有新作用机制或新骨架结构的抗生素是应对耐药性淋病的关键。

在此背景下，日本Institute of Microbial Chemistry (BIKAKEN)的研究团队从落叶堆中分离出一种新的放线菌株Actinoplanes sp. MM794L-181F6，并从中提取出一种新型硫唑肽类抗生素，命名为Thiazoplanomicin。该抗生素对耐药性淋病奈瑟菌表现出显著的抗菌活性，为应对抗生素耐药性问题提供了新的解决方案。

论文来源

该研究由Yasuhiro Takehana、Hideyuki Muramatsu、Masaki Hatano等研究人员主导，来自Institute of Microbial Chemistry (BIKAKEN)和National Institute of Infectious Diseases (NIID)。研究论文于2024年10月28日在线发表于The Journal of Antibiotics，题为《Thiazoplanomicin, a new thiazolyl peptide antibiotic from the leaf-litter actinomycete Actinoplanes sp. MM794L-181F6》。

研究流程与结果

1. 筛选与分离

研究团队首先从日本新潟县岩船郡的落叶堆中分离出放线菌株Actinoplanes sp. MM794L-181F6，并通过发酵培养获得其代谢产物。随后，研究人员使用n-丁醇提取发酵液中的活性成分，并通过硅胶柱层析、Sephadex LH-20柱层析和制备型高效液相色谱（HPLC）进行纯化。最终，研究人员从3.8升发酵液中分离出活性化合物，并通过LC-HR-ESI-MS（液相色谱-高分辨电喷雾质谱）鉴定其分子量为1236.1520。

2. 结构鉴定

通过核磁共振（NMR）、X射线晶体学和降解产物分析，研究人员确定了Thiazoplanomicin的化学结构。该化合物是一种类似Nocathiacin的多环硫唑肽类抗生素，具有五个噻唑环和一个羟基吡啶环。其分子式为C51H41N13O15S5，并通过二维NMR技术（如1H-1H COSY、1H-13C HMQC、1H-15N HSQC等）进一步确认了其结构。

3. 抗菌活性测试

Thiazoplanomicin对多种耐药性淋病奈瑟菌表现出显著的抗菌活性，其最低抑菌浓度（MIC）范围为0.0312至0.125 µg/ml。此外，该化合物对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌）也表现出强效抗菌活性，MIC值低至0.0005 µg/ml。然而，Thiazoplanomicin对大肠杆菌无抗菌活性，这与已知的硫唑肽类抗生素的活性谱一致。

4. 作用机制研究

研究人员推测，Thiazoplanomicin的作用机制可能与Nocathiacin类似，通过抑制细菌的翻译过程来发挥抗菌作用。特别是，该化合物可能通过与核糖体结合，抑制延伸因子G（EF-G）的活性，从而阻止蛋白质合成。这一机制与已知的硫唑肽类抗生素（如Thiostrepton）相似，但Thiazoplanomicin对淋病奈瑟菌的活性是首次报道。

结论与意义

Thiazoplanomicin的发现为应对耐药性淋病提供了新的治疗选择。其独特的化学结构和强效的抗菌活性使其成为开发新型抗生素的重要候选化合物。此外，该研究还展示了从自然环境（如落叶堆）中筛选新型抗生素的潜力，为未来的抗生素开发提供了新的思路。

研究亮点

  1. 新型抗生素的发现：Thiazoplanomicin是一种全新的硫唑肽类抗生素，具有独特的化学结构和强效的抗菌活性。
  2. 对耐药性淋病奈瑟菌的活性：该化合物对多种耐药性淋病奈瑟菌表现出显著的抗菌活性，填补了现有抗生素的空白。
  3. 作用机制的新见解：研究揭示了Thiazoplanomicin可能通过抑制EF-G活性来发挥抗菌作用，为未来的药物设计提供了新的靶点。

其他有价值的信息

研究团队还通过X射线晶体学确定了Thiazoplanomicin中关键氨基酸残基的绝对构型，进一步验证了其与Nocathiacin的结构相似性。此外，研究还展示了从自然环境（如落叶堆）中筛选新型抗生素的潜力，为未来的抗生素开发提供了新的思路。

Thiazoplanomicin的发现不仅为应对抗生素耐药性问题提供了新的解决方案，也为未来的抗生素研究开辟了新的方向。