Cefiderocol与四环素类似物联合治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的研究

2025-01-23 Thu
Cefiderocol与四环素类似物联合治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的研究学术背景碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, CR-AB）是医院感染的主要病原体之一，常导致呼吸机相关性肺炎、脑膜炎、腹膜炎和菌血症等严重感染。由于其多重耐药性（Multidrug-Resistance, MDR），尤其是对碳青霉烯类抗生素的耐药性，CR-AB感染的治疗选择极为有限，且死亡率较高。近年来，新型抗生素如Cefiderocol（一种铁载体头孢菌素）和新型四环素类似物（如Eravacycline和Omadacycline）的出现为治疗CR-AB感染提供了新的希望。然而，Cefiderocol与四环素类似物联合使用的协同作用尚未得到充分研究。因此，本研究旨在评估Cefiderocol与四环素类似物联合使用对CR-AB的体外和体内协同抗菌活性。
论文来源本论文由Yuhan Yin、Na Xu和Xinjie Wang共同撰写，分别来自中国安丘市人民医院呼吸内科和邯郸市中医院呼吸内科。论文于2024年7月22日提交，经过修订后于2024年12月14日被接受，并发表在《The Journal of Antibiotics》期刊上，DOI为10.1038/s41429-024-00801-8。
研究流程与结果1. 细菌菌株与碳青霉烯酶基因检测研究首先从2018年至2022年间收集了48株来自非重复患者的CR-AB临床分离株，这些菌株均来自呼吸机相关性肺炎患者。所有菌株通过PCR检测了8种常见的碳青霉烯酶基因（如OXA-23、OXA-48、OXA-51等）。结果显示，所有48株菌株均携带blaOXA-51基因，其中43株还携带blaOXA-23基因，其他碳青霉酶基因未检测到。
2. 抗菌药物敏感性测试与棋盘法协同作用分析研究使用铁耗竭的阳离子调节Mueller-Hinton肉汤（ID-CAMHB）进行Cefiderocol的敏感性测试，其他抗生素的MIC（最小抑菌浓度）则使用CAMHB测定。棋盘法用于评估Cefiderocol与四环素类似物（Minocycline、Tigecycline、Eravacycline和Omadacycline）的协同作用。结果显示，Cefiderocol与Eravacycline的协同作用最为显著，50%的菌株表现出协同作用（FICI ≤ 0.5），而Cefiderocol与Minocycline、Tigecycline和Omadacycline的协同作用分别为35.4%、33.3%和37.5%。所有组合均未表现出拮抗作用。
3. 时间-杀菌实验研究进一步通过时间-杀菌实验评估了Cefiderocol与四环素类似物联合使用的杀菌效果。结果显示，Cefiderocol与Eravacycline联合使用在8株菌株中表现出杀菌活性（≥3 log10 CFU/mL减少），而Cefiderocol与Tigecycline联合使用在5株菌株中表现出杀菌活性。Cefiderocol与Minocycline和Omadacycline联合使用未表现出杀菌活性。
4. 中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型为了验证体外实验结果，研究使用中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型评估了Cefiderocol与四环素类似物联合使用的体内疗效。结果显示，对于对Minocycline敏感的AB-2菌株，联合治疗可使细菌计数减少近2 log10 CFU/大腿，而对于对Minocycline耐药的AB-26菌株，Cefiderocol与Eravacycline联合治疗仍可使细菌计数减少近2 log10 CFU/大腿，而其他联合治疗的减少幅度小于1 log10 CFU/大腿。
结论与意义本研究表明，Cefiderocol与四环素类似物联合使用在体外和体内均表现出协同抗菌活性，尤其是Cefiderocol与Eravacycline的联合使用显示出显著的协同作用。这一发现为治疗CR-AB感染提供了新的治疗策略，尤其是在面对多重耐药菌株时，联合治疗可能比单一药物治疗更为有效。此外，研究还强调了Eravacycline在治疗CR-AB感染中的潜力，其MIC值普遍低于其他四环素类似物。
研究亮点协同作用的发现：Cefiderocol与Eravacycline联合使用在50%的CR-AB菌株中表现出协同作用，为临床治疗提供了新的选择。
体内验证：通过小鼠模型验证了体外实验的结果，进一步支持了联合治疗的可行性。
Eravacycline的潜力：Eravacycline在治疗CR-AB感染中显示出较低的MIC值，表明其可能成为治疗CR-感染的重要药物。
其他有价值的信息研究还指出，尽管Cefiderocol单药治疗在体外表现出较强的抗菌活性，但在时间-杀菌实验中观察到细菌的再生长现象，提示单药治疗可能无法完全清除细菌。因此，联合治疗可能是更为有效的策略。此外，研究还强调了进一步研究Cefiderocol与其他抗生素联合使用的必要性，以应对CR-AB感染的挑战。
通过本研究，我们不仅加深了对Cefiderocol与四环素类似物联合治疗CR-AB感染的理解，还为临床实践提供了新的治疗思路。未来，更多的临床研究和体内外实验将进一步验证这些发现的临床应用价值。