多巴胺在雄性小鼠攻击行为中的经验依赖性调节机制研究

学术背景

攻击行为是动物界中普遍存在的一种社会行为，对于领地防御、资源竞争和配偶保护至关重要。尽管多巴胺（dopamine）在调节攻击行为中的作用已被广泛研究，但其具体的神经机制仍不明确。以往的研究表明，多巴胺受体拮抗剂常用于抑制人类的攻击行为，而多巴胺水平的升高（如通过安非他命等药物）则可能增强攻击性。然而，这些效应的变异性较大，且多巴胺在攻击行为中的具体作用机制尚未完全阐明。因此，本研究旨在揭示多巴胺在雄性小鼠攻击行为中的经验依赖性调节机制，特别是通过腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）多巴胺能神经元对攻击行为的双向调节作用。

论文来源

本论文由来自纽约大学格罗斯曼医学院神经科学研究所的Bing Dai、Bingqin Zheng、Xiuzhi Dai等研究人员共同完成，合作单位包括北京大学膜生物学国家重点实验室、PKU-IDG/麦戈文脑研究所等。论文于2024年发表在《Nature》期刊上，题为“Experience-dependent dopamine modulation of male aggression”。

研究流程与结果

1. 研究流程

1.1 VTA多巴胺能神经元的化学遗传学调控

研究人员首先通过化学遗传学方法调控VTA多巴胺能神经元的活动。他们使用DAT-Cre小鼠，将AAV8-hSyn-DIO-hM4Di-mCherry（抑制性受体）或AAV5-hSyn-DIO-hM3Dq-mCherry（兴奋性受体）病毒注射到VTA区域，以特异性调控多巴胺能神经元的活动。实验分为“新手攻击者”（novice aggressors）和“专家攻击者”（expert aggressors）两组，前者为攻击经验少于3天的小鼠，后者为连续8天在标准居住者-入侵者（resident-intruder, RI）测试中获胜的小鼠。

1.2 攻击行为的测试

在化学遗传学调控后，研究人员通过RI测试评估小鼠的攻击行为。测试中，将非攻击性的BALB/c雄性小鼠引入实验小鼠的笼中，记录攻击持续时间、攻击潜伏期等行为指标。同时，还测试了小鼠的性行为和运动能力，以排除多巴胺调控对其他行为的非特异性影响。

1.3 多巴胺合成的基因编辑

为了进一步验证多巴胺在攻击行为中的作用，研究人员使用CRISPR-SaCas9技术敲除VTA多巴胺能神经元中的酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH），从而阻断多巴胺的合成。实验同样分为新手和专家攻击者两组，观察TH敲除对攻击行为的影响。

1.4 多巴胺释放的实时监测

研究人员使用第三代多巴胺传感器GRABDA3H，通过光纤光度法实时监测背外侧隔核（dorsal lateral septum, DLS）中的多巴胺释放。实验记录了小鼠在不同攻击经验下的多巴胺动态变化，并与伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中的多巴胺释放进行比较。

1.5 突触可塑性与神经环路机制

最后，研究人员通过电生理实验探究了多巴胺对DLS神经元突触可塑性的影响。他们使用光遗传学方法激活VTA多巴胺能神经元的投射，记录DLS神经元的抑制性突触后电流（IPSCs）和兴奋性突触后电流（EPSCs），并分析了多巴胺对海马（hippocampus）到DLS信息传递的调节作用。

2. 主要结果

2.1 VTA多巴胺能神经元对攻击行为的经验依赖性调节

研究发现，VTA多巴胺能神经元对攻击行为的调节具有经验依赖性。在新手攻击者中，抑制VTA多巴胺能神经元显著降低了攻击持续时间并延长了攻击潜伏期，而在专家攻击者中，这种调控作用消失。相反，激活VTA多巴胺能神经元在新手攻击者中增强了攻击行为，但在专家攻击者中无显著影响。

2.2 多巴胺合成对攻击行为的影响

TH敲除实验表明，阻断VTA多巴胺合成完全阻止了新手攻击者的攻击行为发展，但对专家攻击者的攻击行为无影响。这表明多巴胺在攻击行为的初期形成中起关键作用，而在攻击行为稳定后则不再必需。

2.3 DLS多巴胺释放的动态变化

实时监测结果显示，DLS中的多巴胺释放在新手攻击者中显著增加，尤其是在首次攻击时。随着攻击经验的积累，多巴胺释放逐渐减少，最终在专家攻击者中几乎不再变化。这表明多巴胺在攻击行为的初期形成中起关键作用，而在攻击行为稳定后则不再必需。

2.4 多巴胺对DLS神经元突触可塑性的影响

电生理实验表明，多巴胺通过D2受体（D2R）减弱DLS神经元的局部抑制，从而增强海马到DLS的信息传递。这种机制在新手攻击者中尤为显著，而在专家攻击者中，DLS神经元的局部抑制自然减弱，多巴胺的调节作用也随之减弱。

3. 结论与意义

本研究揭示了多巴胺在雄性小鼠攻击行为中的经验依赖性调节机制。VTA多巴胺能神经元通过投射到DLS，调节局部抑制性突触可塑性，从而影响攻击行为的形成和维持。这一发现不仅深化了我们对多巴胺在攻击行为中作用的理解，还为攻击行为的神经环路机制提供了新的见解。此外，研究结果提示，针对多巴胺受体的早期干预可能有助于预防攻击行为的升级，并为性别特异性的攻击行为管理策略提供了理论依据。

4. 研究亮点

• 经验依赖性调节：首次揭示了多巴胺对攻击行为的调节具有经验依赖性，为攻击行为的神经机制提供了新的视角。
• 神经环路机制：阐明了VTA-DLS多巴胺投射通过调节局部抑制性突触可塑性影响攻击行为的机制。
• 技术创新：结合化学遗传学、光遗传学、CRISPR基因编辑和光纤光度法等多种先进技术，全面解析了多巴胺在攻击行为中的作用。

5. 其他有价值的信息

本研究还发现，DLS神经元在专家攻击者中对多巴胺的反应减弱，这可能与DLS局部抑制性网络的减弱有关。这一发现为进一步研究攻击行为的神经可塑性提供了新的方向。