胶质母细胞瘤患者血管毒性的临床与遗传标志物研究：NRG Oncology RTOG-0825的启示

学术背景

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是一种高度侵袭性的脑癌，占恶性原发性脑肿瘤的近80%。尽管标准治疗包括手术切除、放疗和化疗，但患者的生存期仍然较短，中位生存期仅为12-15个月。治疗过程中，血管毒性（如血栓形成和高血压）是常见的副作用，可能导致治疗中断或死亡。特别是，血栓形成与GBM患者的生存率下降相关，而高血压则与较长的无进展生存期和总生存期相关。因此，识别这些血管毒性的风险因素对于改善临床决策和治疗效果至关重要。

本研究旨在通过临床和遗传标志物，探索GBM患者在治疗期间发生血栓形成和高血压的风险因素，并评估这些标志物在预测血管毒性中的作用。

论文来源

本研究由Joshua D. Strauss、Mark R. Gilbert等多名作者共同完成，他们来自美国的多家知名机构，包括Baylor College of Medicine、National Institutes of Health、MD Anderson Cancer Center等。论文于2025年发表在《Neuro-Oncology》期刊上，题为《Clinical and genetic markers of vascular toxicity in glioblastoma patients: insights from NRG Oncology RTOG-0825》。

研究流程

研究对象与数据来源

本研究的数据来源于NRG Oncology的RTOG-0825临床试验，这是一项III期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估贝伐珠单抗（Bevacizumab, Bev）联合标准治疗对GBM患者的疗效。研究共纳入了591名非西班牙裔白人GBM患者，其中367名患者提供了血液样本用于基因分型。

临床数据分析

研究人员首先对患者的临床数据进行了分析，评估了血栓形成和高血压的发生率及其与患者生存率的关系。血栓形成和高血压的定义为CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）版本3.0中等级≥2的事件。通过单变量和多变量回归分析，研究人员确定了与血栓形成和高血压相关的临床风险因素。

基因组关联分析（GWAS）

对367名提供血液样本的患者进行了全基因组关联研究（GWAS），以识别与血栓形成和高血压相关的单核苷酸多态性（SNP）。研究人员对基因分型数据进行了质量控制，仅保留调用率≥95%、次要等位基因频率≥5%且符合Hardy-Weinberg平衡的样本。GWAS的显著性阈值设定为p ≤ 10^-7。

临床与遗传模型的结合

在确定了与血栓形成和高血压相关的SNP后，研究人员将这些SNP作为SNP剂量效应变量，加入到临床风险预测模型中，构建了最终的遗传模型。通过30倍交叉验证和受试者工作特征曲线（ROC）下的面积（AUC）评估了模型的预测能力。

主要结果

血栓形成与高血压的发生率

在591名患者中，11%的患者发生了血栓形成，10%的患者发生了高血压，1%的患者同时发生了这两种血管毒性。血栓形成的中位发生时间为肿瘤切除后85天，高血压的中位发生时间为115天。

生存分析

高血压患者的生存期显著长于无高血压患者（中位总生存期：25.72个月 vs. 15.47个月，p = 0.002）。而血栓形成患者的生存期与无血栓形成患者相比无显著差异（中位总生存期：14.03个月 vs. 16.13个月，p = 0.20）。

临床风险模型

血栓形成的临床风险模型显示，皮质类固醇使用（OR: 3.22, p = 0.01）、绝对中性粒细胞计数（ANC, OR: 1.009, p = 0.01）和体表面积（BSA, OR: 5.719, p = 0.002）是显著的风险因素。高血压的临床风险模型中，贝伐珠单抗使用是唯一的显著预测因素（OR: 2.45, p = 0.003）。

遗传模型

血栓形成的遗传模型纳入了3个SNP（位于染色体4、7和18），这些SNP的剂量效应显著增加了血栓形成的风险（OR: 3.79, p < 0.0001）。高血压的遗传模型纳入了6个SNP（位于染色体2、6、9、10、12和13），这些SNP的剂量效应显著增加了高血压的风险（OR: 4.44, p < 0.0001）。遗传模型在预测高血压方面优于临床模型（AUC: 0.820 vs. 0.614, p = 0.06）。

结论与意义

本研究通过结合临床和遗传标志物，成功构建了预测GBM患者血管毒性的模型。研究结果表明，皮质类固醇使用和体表面积是血栓形成的重要风险因素，而遗传变异在预测高血压方面具有显著优势。此外，高血压与GBM患者的生存期延长相关，提示高血压可能是一个积极的预后标志物。

本研究的亮点在于首次将遗传标志物纳入GBM患者血管毒性的预测模型，并揭示了遗传变异在高血压预测中的重要作用。这些发现不仅为GBM患者的个体化治疗提供了新的思路，也为其他恶性肿瘤的贝伐珠单抗治疗提供了参考。

研究价值

本研究为GBM患者的血管毒性管理提供了重要的科学依据，特别是通过遗传标志物预测高血压的风险，可能为临床决策提供新的工具。此外，研究结果还提示，贝伐珠单抗治疗中的高血压可能并非由药物直接引起，而是与患者的遗传背景相关，这一发现对贝伐珠单抗在其他恶性肿瘤中的应用具有重要启示。

其他有价值的信息

本研究还发现，皮质类固醇使用与血栓形成风险的显著增加相关，提示在GBM患者的治疗中应谨慎使用皮质类固醇，并考虑预防性抗凝治疗的可能性。此外，研究还强调了在临床试验中收集生物样本的重要性，以便进行未来的遗传分析。

通过本研究，研究人员不仅为GBM患者的血管毒性管理提供了新的见解，也为未来的研究提供了重要的方向，特别是在遗传变异与血管毒性关系方面的进一步探索。