描述人类胎盘的分子解析新篇章：空间多组学研究的突破性进展

研究背景与问题

胎盘是人类妊娠过程中第一个发育的胎儿器官，对于维持妊娠成功和胎儿健康发育至关重要。然而与其重要性不相称的是，我们对胎盘的发育过程和分子调控机制知之甚少。胎盘不仅是母体与胎儿物理及营养交换的关键界面，还通过免疫调节和代谢适应确保胎儿的快速生长和健康发育。

尽管近年来多种单细胞技术（如单细胞RNA测序，scRNA-seq）和空间组学分析技术用于研究胎盘异质性和细胞间的相互作用，但目前关于胎盘的研究仍存在几个主要问题：分子分辨率不足、研究局限于单一数据维度（仅限转录组学或表观组学）、以及对母胎界面（maternal-fetal interface, MFI）的调控机制缺乏系统性的空间解析。而这些问题的解决对于理解胎盘的发育、母胎疾病（如子痫前期和妊娠糖尿病）和可能的肿瘤样行为具有重要意义。

上述背景促使研究团队开展了这一探索胎盘分子架构的原创性研究。他们希望通过多维度的空间单细胞多组学技术绘制人胎盘的详细分子图谱，以揭示胎盘在早期的发育调控机制。

论文来源与研究团队

本研究的论文发表在国际顶尖医学期刊《Nature Medicine》（Volume 30, December 2024），文章题为“Spatial multiomic landscape of the human placenta at molecular resolution”。研究团队由来自麻省总医院（Massachusetts General Hospital），哈佛医学院（Harvard Medical School），Broad Institute，以及维也纳医科大学（Medical University of Vienna）等多个顶尖科研机构的科学家联合完成。论文的通讯作者是Fei Chen博士、Sandra Haider博士和Jian Shu博士。

研究流程与实验策略

研究团队分多个阶段开展了本次深度探索的空间多组学研究，旨在通过整合单核转录组与表观组学，结合空间分辨技术，全面解析早期（第6至第11孕周）人胎盘的分子结构。他们的研究流程和技术创新主要包括以下关键环节：

1. 样本采集与预处理

研究团队从合法的妊娠终止手术中获取了早孕期胎盘样本（8位供体，孕期为6-11周）。胎盘样本经过分段解剖，立即进行低温冷冻保存，并用于后续细胞核分离、单细胞测序和空间贴片切片实验。

2. 单细胞多组学测序

研究同时使用单核RNA测序（snRNA-seq）和单核可及染色质区域测序（snATAC-seq）技术，对36,456个通过严格质量控制的细胞核进行测序。这些细胞来自胎儿（98.6%）和母体（1.4%）。通过整合细胞基因表达数据与染色质开放性数据，研究团队识别并深入解析了17种主要的细胞亚群，包括绒毛滋养层细胞（villous cytotrophoblast，vCTB）、侵入性滋养细胞（extravillous trophoblast，EVT）、合体滋养层（syncytiotrophoblast，STB）、内皮细胞、成纤维细胞和胎儿巨噬细胞（Hofbauer细胞）。

3. 空间多组学技术

为明确基因表达与染色体开放性在组织结构中的具体空间分布，研究团队引入了三种互补的空间技术： - Slide-tags：通过探针标签和高通量测序相结合，实现对切片组织中单核的转录组和表观组学的空间定位分析。 - Starmap in situ sequencing（Starmap-ISS）：基于RNA的空间原位测序，捕获胎盘中的1,001种高度变异基因。 - Starmap in situ hybridization（Starmap-ISH）：使用精心挑选的48种标志性基因，解析胎盘各独特区域基因的表达情况。

通过整合三种方法，研究团队构建了单细胞水平的胎盘多维度空间分辨图谱。

4. 数据分析与计算预测

通过多种分析工具，包括无监督聚类算法、ChromVAR分析、差异可及性计算和转录因子结合位点预测，研究团队识别了染色质调控区域（domains of regulatory chromatin, DORCs），并绘制了与滋养层细胞分化相关的潜在调节网络。此外，他们借助CellRank方法，利用染色质开放性轨迹推断了滋养层分化的始态与终态。

研究结果与主要发现

1. 细胞多样性与分化轨迹

研究再现了胎盘中滋养层细胞从干性状态（vCTB progenitors）到侵入性EVT和功能性STB的分化轨迹。关键转录因子（FoxP1、TP63等）的发现解锁了分化调控网络的复杂机制。

2. 染色质调控与基因网络

研究确定了43,622个与基因表达显著相关的染色质开放峰位点，并鉴定了超过1,000个DORCs。这些DORCs揭示了滋养层细胞特异性基因（如MYCN、FOXF1）如何被精细调控以维持功能和分化潜能。

3. 新基因与功能元件的鉴定

团队发现了众多与滋养层侵入性和免疫调节相关的重要新基因（如ERVH48-1、ANXA1）。ERVH48-1可能通过阻止融合过程调控滋养层的早期功能。

4. 空间特异性信号交换

通过空间分析技术，研究揭示了母体组织（如成纤维细胞）和胎盘滋养层细胞之间的信号通路（如PTN-SDC4路径），以及这些通路如何适应妊娠的免疫微环境。

研究结论与意义

本研究开创性地利用了空间多组学技术全面绘制了早期人胎盘的分子解剖图谱，为胎盘功能调控提供了前所未有的分子理解。这一成果不仅深化了我们对胚胎早期发育的认知，还为母胎健康相关疾病（如子痫前期和妊娠失调）的分子诊断与干预提供了潜在靶点。

此外，研究展现了类似肿瘤侵袭和免疫逃逸的胎盘行为的生物学基础，为深入探索胎盘与癌症之间的潜在联系奠定了理论框架。

研究亮点与未来方向

• 技术创新：三种空间技术的整合提升了分辨率和数据覆盖深度；
• 新基因发现：ERVH48-1和FOXP1的功能解析揭示了胎盘不可忽视的复杂性；
• 多层次分析：从染色质到基因表达再到空间定位，研究全方位解析了胎盘分子调控。

未来的工作将聚焦于对这些关键基因和调控网络的功能验证以及对不同物种或疾病模型中的胎盘空间解析，进一步推动母胎医学与肿瘤学的交叉研究。