新冠疫苗如何影响“突破性感染”期间的免疫反应

背景介绍

随着新冠疫情的持续，越来越多的感染者是“突破性感染”（breakthrough infection）病例，即已接种疫苗或既往感染过新冠病毒（SARS-CoV-2）的个体。尽管疫苗接种大大降低了感染风险和疾病严重程度，但突破性感染仍在高风险人群中传播，并可能导致长期新冠（Long COVID）。因此，理解突破性感染期间的免疫反应对优化疫苗策略和治疗方法至关重要。

既往研究主要集中在疫苗如何增强适应性免疫（adaptive immunity）反应，但先天免疫（innate immunity）在控制病毒感染和协调免疫反应中的作用同样重要。先天免疫细胞，如单核细胞（monocytes）和自然杀伤细胞（NK细胞），不仅直接参与抗病毒反应，还通过调控适应性免疫细胞活性，影响整体免疫反应。然而，既往疫苗接种或感染如何改变先天免疫反应，尤其是突破性感染期间的先天免疫活性和功能，仍不明确。

为了填补这一知识空白，Stanford University的研究团队在Science Translational Medicine上发表了题为《Prior vaccination prevents overactivation of innate immune responses during COVID-19 breakthrough infection》的研究，详细探讨了疫苗接种如何影响突破性感染期间的先天和适应性免疫反应。

研究团队与发表信息

该研究由Leslie Chan、Kassandra Pinedo、Mikayla A. Stabile等多名研究人员共同完成，团队成员来自Stanford University School of Medicine、Harvard T.H. Chan School of Public Health等多个知名机构。论文于2025年1月29日发表在Science Translational Medicine期刊上。

研究流程与结果

1. 研究对象与实验设计

研究招募了三组参与者： 1. 未接种疫苗的感染者（UVI）：主要在2021年4月至12月Delta变种流行期间感染。 2. 接种疫苗的感染者（VI）：同样在Delta变种流行期间感染，且已完成疫苗接种（主要为Pfizer或Moderna疫苗）。 3. 健康对照组（HC）：未感染新冠病毒的健康个体。

研究人员对参与者的外周血单核细胞（PBMCs）和血浆样本进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq）、质谱流式细胞术（mass cytometry）和Olink血浆蛋白质组学分析。通过这些技术，研究了未接种疫苗和接种疫苗感染者在突破性感染期间的先天和适应性免疫反应。

2. 单细胞转录组分析

通过scRNA-seq，研究人员发现突破性感染期间的单核细胞和NK细胞的转录组活性较低。相比于未接种疫苗的感染者，接种疫苗感染者的单核细胞表现出更低的迁移潜力和NK细胞的增殖活性。此外，女性在突破性感染期间表现出更强的先天免疫细胞活性。

3. 单核细胞的功能分析

研究发现，接种疫苗感染者的单核细胞在转录组水平上表现出更低的炎症反应。例如，经典单核细胞（CD14+ monocytes）和非经典单核细胞（CD16+ monocytes）在突破性感染期间的上调基因较少。此外，接种疫苗感染者的单核细胞在脂质代谢、嘌呤核苷酸生物合成等代谢相关基因的表达上也较低，表明疫苗接种通过改变代谢途径抑制了单核细胞的炎症反应。

4. NK细胞的转录组与功能分析

NK细胞在病毒感染初期起到重要的抗病毒作用。研究发现，未接种疫苗感染者的NK细胞表现出更强的细胞周期和激活相关基因的上调，而接种疫苗感染者的NK细胞增殖活性较低。这表明疫苗接种通过限制NK细胞的增殖，降低了过度炎症反应的风险。

5. 细胞间通讯分析

通过细胞间通讯网络分析，研究人员发现接种疫苗感染者的单核细胞和NK细胞向适应性免疫细胞（如B细胞和T细胞）发送的免疫抑制信号增强。这些信号可能帮助控制适应性免疫反应的过度激活，从而避免免疫病理损伤。

6. 性别差异分析

研究发现，女性在突破性感染期间的先天免疫细胞活性显著高于男性，尤其是在单核细胞和NK细胞中。质谱流式细胞术和血浆蛋白质组学分析进一步验证了这一发现，显示女性在突破性感染期间表现出更强的炎症反应和免疫细胞激活。

结论与意义

该研究揭示了疫苗接种如何通过调节先天免疫细胞的活性，在突破性感染期间抑制过度炎症反应，从而保护个体免受严重疾病的侵害。研究还强调了性别在免疫反应中的关键作用，提示未来的疫苗策略应考虑性别差异。

研究亮点

1. 揭示先天免疫在突破性感染中的作用：研究首次系统探讨了疫苗接种如何通过改变单核细胞和NK细胞的活性，调节突破性感染期间的免疫反应。
2. 性别差异的重要性：研究发现女性在突破性感染期间的先天免疫反应更强，为性别特异性疫苗设计提供了依据。
3. 细胞间通讯的调控机制：研究揭示了先天免疫细胞如何通过发送免疫抑制信号，控制适应性免疫反应的过度激活。

应用价值

该研究为未来疫苗设计提供了重要思路，特别是在如何通过调节先天免疫反应，减少突破性感染的风险和严重程度方面。此外，性别差异的发现也为个性化疫苗策略的开发提供了科学依据。

总结

这项研究不仅深化了我们对疫苗接种后免疫反应的理解，还为优化新冠疫苗策略提供了重要线索。通过揭示先天免疫细胞在突破性感染中的关键作用，研究为未来应对新冠病毒及其变种提供了新的科学依据。