肠道病原体Enterococcus gallinarum诱导小鼠和人类Th17和IgG3抗RNA自身免疫反应

风湿和免疫学 肾内科 医学 免疫学 生命科学
自身免疫 肠道微生物 Th17细胞 IgG3抗体 系统性红斑狼疮

学术背景介绍

慢性自身免疫性疾病（autoimmune diseases）通常由遗传易感性和环境因素共同引发，其发病机制复杂且不完全清楚。在许多情况下，这些疾病需要终身免疫抑制治疗，给患者带来沉重的负担。近年来的研究发现，肠道微生物在自身免疫疾病中扮演了重要角色，尤其是那些能够穿过肠道屏障、进入全身循环的“致病共生菌”（pathobiont）。这些细菌可能在肠道外触发或加剧自身免疫反应。然而，肠道微生物如何具体影响人类自身免疫反应，尤其是如何诱导特定的适应性免疫反应，仍是一个未解之谜。本文聚焦于一种名为Enterococcus gallinarum（E. gallinarum）的肠道致病共生菌，旨在揭示其如何通过诱导Th17细胞分化和IgG3抗体的产生，从而在人类和小鼠中引发系统性自身免疫反应，特别是在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）和自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）中。

论文来源

本论文由Konrad Gronke、Mytien Nguyen等来自Roche创新中心巴塞尔（Roche Innovation Center Basel）、耶鲁大学医学院（Yale University School of Medicine）、明斯特大学（University of Münster）等多所机构的科研团队合作完成，于2025年2月5日发表在Science Translational Medicine期刊上。

研究流程与结果

1. E. gallinarum诱导人类Th17细胞分化

研究团队首先使用从健康人类捐赠者中提取的外周血单核细胞（PBMCs），测试了E. gallinarum及其他几种肠道共生菌对Th17细胞分化的影响。研究发现，E. gallinarum能显著增加IL-17和IFN-γ的分泌，从而诱导Th17细胞分化。这种效应在几乎所有供体中均得到证实，且与其他肠球菌（如E. faecalis和E. casseliflavus）相比，E. gallinarum的效果更为显著。此外，研究还发现，E. gallinarum能够通过Toll样受体8（TLR8）激活单核细胞，从而进一步促进Th17细胞的分化。

2. E. gallinarum在体内的迁移与系统性扩散

为了研究E. gallinarum在体内的迁移机制，研究团队使用了一种无菌小鼠模型（gnotobiotic mice），并将其单一定植（monocolonized）为E. gallinarum。通过免疫组化和细菌培养技术，研究人员发现，E. gallinarum能够迅速穿过肠道上皮屏障，进入肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes, MLNs）、肝脏和脾脏。这种迁移是时间依赖性的，E. gallinarum逐渐从肠道扩散到更远端的器官，最终进入全身循环。这种系统性扩散与小鼠狼疮样疾病的病理特征密切相关。

3. E. gallinarum触发IgG3抗体的产生与自身抗体反应

研究进一步表明，E. gallinarum不仅诱导Th17细胞分化，还能促进B细胞成熟，并导致IgG3亚型抗体的产生。在狼疮样小鼠模型中，E. gallinarum单一定植显著增加了脾脏中成熟浆细胞的数量，并提高了血清中针对RNA和双链DNA（dsDNA）的自身抗体水平。此外，在人类SLE和AIH患者中，E. gallinarum RNA的抗体水平与自身RNA的抗体水平显著相关，特别是在IgG3亚型抗体中，这种相关性尤为显著。

4. TLR8在E. gallinarum诱导的免疫反应中的关键作用

研究团队通过基因敲除和药物抑制实验揭示，TLR8是E. gallinarum诱导Th17细胞分化的关键受体。E. gallinarum RNA能够激活TLR8，而人类RNA则无法触发这一反应。这一发现表明，E. gallinarum RNA作为一种“病原相关分子模式（PAMP）”在自身免疫反应中起到了关键作用。此外，研究还发现，羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）——一种常用于治疗SLE的药物——能够通过抑制TLR8信号通路显著减少Th17细胞的分化。

5. E. gallinarum在狼疮样疾病中的病理作用

在狼疮样小鼠模型中，引入E. gallinarum后，小鼠表现出严重的蛋白尿和肾脏损伤，这是狼疮肾炎（lupus nephritis）的典型病理特征。研究还发现，IgG3抗体在肾脏中的沉积与蛋白尿的严重程度显著相关，表明IgG3在自身免疫性肾病中发挥了关键作用。

结论与意义

本研究首次揭示了E. gallinarum如何通过TLR8信号通路诱导人类Th17细胞分化和IgG3抗体的产生，从而在系统性红斑狼疮和自身免疫性肝炎中触发自身免疫反应。这不仅为理解肠道微生物在自身免疫疾病中的作用提供了新的机制性见解，还为开发基于宿主和微生物生物标志物的精准治疗策略奠定了基础。此外，研究结果还表明，通过靶向TLR8通路，可能为自身免疫疾病的治疗提供新的方向。

研究亮点

  1. E. gallinarum首次被证明是诱导人类Th17细胞分化和IgG3抗体产生的关键肠道致病共生菌。
  2. TLR8信号通路在E. gallinarum触发的自身免疫反应中发挥了核心作用。
  3. 研究揭示了IgG3抗体在自身免疫性肾病中的病理作用，为SLE的治疗提供了新的靶点。
  4. 结合了人类和小鼠模型，全面验证了E. gallinarum在系统性自身免疫疾病中的机制。

其他有价值的信息

本研究还为自身免疫性疾病的早期诊断提供了潜在的生物标志物，如E. gallinarum RNA的抗体水平可能作为SLE和AIH的辅助诊断指标。此外，研究结果强调了肠道微生物在自身免疫疾病中的重要性，为未来开发基于微生物组的治疗方法提供了理论支持。