脑皮层电刺激对动作学习的强度依赖性影响与多巴胺的关系

背景介绍

现今，非侵入性脑刺激技术如经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）在神经可塑性研究中被广泛应用，以调节认知和行为。然而，优化刺激协议以最大化其益处仍然是一大挑战。这需要我们更好地理解刺激如何调节大脑皮层功能及行为。尽管目前有越来越多的证据支持tDCS强度与脑兴奋性之间存在剂量反应关系，但其与行为之间的关系仍然知之甚少。更少的研究探索了可能驱动这种剂量反应关系的神经生化机制。在这项研究中，作者们研究了三种不同强度的tDCS（1 mA， 2 mA，4 mA）在动作序列学习中的效果，并评估了多巴胺在这一剂量反应关系中的作用。

研究来源

本文由Li-Ann Leow、Jiaqin Jiang、Samantha Bowers、Yuhan Zhang、Paul E. Dux和Hannah L. Filmer等人撰写，均来自The University of Queensland和Edith Cowan University，于2024年4月在《Brain Stimulation》期刊上发表。

研究综述

研究设计

本研究采用了预先注册的设计（https://osf.io/jegsr），以因子设计（factorial design）进行，包含剂量（sham, 1 mA, 2 mA, 4 mA）和药物（levodopa，placebo）的受试者间变量，还包括评估重复与随机序列以及不同的实验区块的受试者内变量。所有参与者被随机分配到八个实验条件之一，所有参与者都在不同的区块中执行五元素序列学习任务。

参与者

参与者为右撇子，年龄在18至35岁之间（平均年龄20岁，标准差4岁），无已知神经或精神疾病，也无脑刺激或levodopa的禁忌症。此外，参与者乐器训练少于13年，目前每周音乐或游戏训练时间少于20小时。参与者被伪随机分配到levodopa sham tDCS（n=17），levodopa 1 mA（n=16），levodopa 2 mA（n=19），levodopa 4 mA（n=18），placebo sham tDCS（n=17），placebo 1 mA（n=17），placebo 2 mA（n=17），placebo 4 mA（n=16）组。本研究得到了The University of Queensland人类研究伦理委员会的批准，符合赫尔辛基宣言。所有参与者均签署了书面知情同意书。

药物和刺激操纵

在实验中的第一环节，参与者首先进行了血压和情绪评估，然后分别接收了维生素（placebo）或levodopa（madopar 125：100 mg levodopa和25 mg benserazide hydrochloride），药物被粉碎并分散在橙汁中。之后，参与者完成了一些晨型-晚型问卷和情绪评估。刺激电极即随后被设置好。

在实验的任务部分，参与者首先熟悉任务流程，然后在base和训练环节执行动作序列学习任务，其中，训练期间进行电刺激。对于1 mA, 2 mA, 4 mA条件，电刺激持续11分钟；对于sham条件，电刺激仅持续1分钟15秒，其后刺激以微小脉冲维持。有趣的是，三组中的sham和active情感猜测结果显示，在sham组中正确猜测sham刺激的概率低于chance，这与以往研究结果相符。

实验结果分析

利用Bayesian分析方法，反应时间被用来估算动作序列学习（也称为学习），并通过减去随机序列的反应时间来标准化。我们考察了不同强化阶段的学习情况，以及激素表达时间。

基线

在训练前，不同刺激条件下的序列学习没有差异（主效应：强度和药物交互作用p > 0.05）。

序列学习

总体上，训练改善了参与者的表现。具体而言，序列试验的反应时间显著减少，而随机试验并未显示出这样的相同效果。这些优势在超过48小时的延迟之后仍然存在，并且随后的反应时间明显快于基线。

激素和levodopa对获取过程的影响

在levodopa缺失的情况下，4 mA tDCS改善了序列的获取，而1 mA tDCS则降低了获取效率。levodopa的作用逆转了这种效果。这表明对于获取过程的不同训练阶段，刺激强度和药物的交互作用是显著的。

获取结束、保留和转移

在获取结束时，刺激强度和levodopa并未显著改变表现。同时，虽然维护阶段表现相似，但2 mA tDCS导致了最差的跨手转移效果。levodopa并未显著改变这一过程。

讨论

本研究提供了首个证据，说明多巴胺在tDCS强度依赖性作用中的原因性作用。虽然现有研究曾显示随着刺激强度的提升，tDCS对序列学习的正面效果，但这种效果在结合levodopa后被逆转。可能是由于levodopa提升了中脑的多巴胺水平，而tDCS自带的多巴胺释放已足够达到或超过了优化剂量。

值得注意的是，与以往研究不同，我们未观察到在没有tDCS时levodopa对序列学习的影响。未来研究应继续探讨这种差异背后的机制，同时考虑个体差异对tDCS和药物的反应性。

本研究的发现对于在多巴胺功能改变的群体（如老年人和帕金森患者）中的tDCS应用有重要意义，表明在这些人群中合理设计刺激协议和药物联用可能提升疗效。

结论

本研究揭示了tDCS对显性动作序列学习的非线性剂量效应，并展示了多巴胺在这一过程中所发挥的关键作用。这一研究显著地推进了我们理解刺激如何调控动作学习的进程，并为未来定制化tDCS应用于各种人群提供了新的见解和方向。