细胞因子通过表观遗传重编程和转录调控驱动记忆样NK细胞亚群的形成

在当今科学技术飞速发展的背景下，自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法因其在抗击肿瘤和病毒感染中的潜在优势而引起科学界的广泛关注。尤其是记忆样NK细胞的发现，为NK细胞作为抗癌疗法带来新的希望。NK细胞的激活与其记忆功能之间的分子机制尚未完全阐明，这为研究者提供了新的挑战。

本项研究由Jennifer A. Foltz等人于2024年6月28日在《Science Immunology》期刊上发表，题为“Cytokines drive the formation of memory-like NK cell subsets via epigenetic rewiring and transcriptional regulation”。研究团队来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院及其附属研究所。

这项研究探讨了与癌症治疗相关的激活NK细胞如何通过表观遗传重编程和转录调控进行分化形成记忆样（ML）NK细胞。研究表明，通过与白介素-12（IL-12）、IL-15和IL-18的相互作用，NK细胞可分化为富集记忆样（EML）NK细胞或转化为效应常规NK（EffCNK）细胞。这两种不同命运的NK细胞在转录和表观遗传特征以及功能上均表现出差异，其中EML NK细胞展示了更明显的增强作用。

研究详细介绍了研究过程，包括具体的实验流程和得出的科学结论。首先，通过整合ATAC-seq（用于测定染色质可及性）、CITE-seq（结合单细胞转录组和表面蛋白质分析）和功能分析等实验方法，研究团队发现IL-12/15/18激活后，NK细胞可重编程为EML NK细胞，或保持为EffCNK细胞。重要的是，他们在EML NK细胞中进一步识别出了两个转录方面截然不同的亚群，分别是EML-1和EML-2，它们主要是来自CD56bright或CD56dim成熟NK细胞亚群。

在表观遗传层面，通过数据分析，研究者发现激活NK细胞后的染色质可及性发生了变化，这些改变预示着特定基因的活动可能会增强或减弱。特别值得关注的是，IL-12/15/18激活后，IFNG基因的CNS-1区域（一个重要的调控区）和启动子区域的染色质可及性显著增加，这与以往的理论相符。这表明，当NK细胞以一定方式被激活时，某些基因显现出记忆功能的表观遗传标志。

在转录水平上，利用CITE-seq方法从单细胞角度探讨了EML NK细胞亚群的功能和基因表达差异。EML-1和EML-2细胞在表达特定天然杀伤细胞受体、细胞因子和转录因子方面存在显著差异，表明它们可能担当不同的免疫功能角色。此外，对回调患者的分析表明，EML NK细胞在体内可持续存在数周之久，这为NK细胞疗法提供了可行的应用前景。

该研究的科学价值不仅在于阐明记忆样NK细胞的形成及其调控机制，也在于为免疫疗法的研究提供了新的视角和策略。不同亚群EML NK细胞的发现，意味着可以根据特定的医疗需要量身定制NK细胞疗法，以达到更为精准和有效的治疗效果。此外，这项研究对于解释和预测患者在NK细胞疗法中的应答情况，具有潜在的临床意义。

最后，研究的重点和亮点在于：确定了EML NK细胞的存在及其分为EML-1和EML-2两个明显不同的亚群；阐述了这两个亚群的起源、表观遗传特征和转录特征；揭示了它们在NK细胞诱导的回忆功能中的独特作用；以及这些发现与NK细胞临床应用的相关性。研究表明激发记忆样NK细胞的可能性，为未来NK细胞作为抗癌治疗提供了更深层次的理解和改良的可能性。