B7H6配体对T细胞反应的影响

免疫球蛋白超家族配体 B7H6 使 T 细胞反应受 NK 细胞监视

背景介绍

在免疫学领域中，理解调控 T 细胞免疫的机制对于开发针对 T 细胞功能失调相关疾病（如自身免疫性疾病、慢性感染和癌症）的有效疗法至关重要。T 细胞在病毒感染、肿瘤和自身免疫中介导特异性免疫反应，并在抗原识别后经历严格调控的扩增和持久性。抑制性免疫细胞（如 T 调节细胞和某些髓系细胞）可以上调检查点分子或抑制性细胞因子，从而减弱 T 细胞反应以维持体内稳态和自我耐受。然而，T 细胞激活的失调会导致 T 细胞驱动的自身免疫或对肿瘤的无效免疫反应。

研究来源

这篇研究文章由 Michael Kilian、Mirco J. Friedrich、Kevin Hai-Ning Lu 等多位研究人员共同撰写，他们分别来自德国癌症研究中心（DKFZ）、哈佛大学 Broad Institute 和海德堡大学医学院等机构。该研究发表于 2024 年 5 月 3 日的《Science Immunology》期刊。

研究流程

研究设计和流程

该研究旨在筛选 T 细胞上能够被自然杀伤细胞（NK 细胞）识别的介质，从而揭示免疫球蛋白超家族配体 B7H6 在 T 细胞上的功能。

1. T 细胞活化：

   • 通过流式细胞术评估 27 种 NK 细胞配体在健康供体的静息和刺激 T 细胞上的表达。
   • 使用抗 CD3/CD28 珠子刺激 72 小时后，检测到 B7H6 在活化 T 细胞表面有显著上调。

2. 配体筛选：

   • 筛选结果显示，B7H6 在所有被筛查的 NK 细胞配体中表现出最高的上调和绝对表面表达水平。

3. 功能验证：

   • 使用免疫荧光验证 B7H6 在活化 T 细胞上的表面表达。
   • 在人类化小鼠模型中，观察到 B7H6 的遗传删除能够增强 T 细胞的增殖和持久性。

结果和数据分析

1. B7H6 的表达：

   • 通过单细胞 RNA 测序数据分析，发现 B7H6 表面蛋白表达主要限于效应 CD8+ 淋巴细胞，并且在多种疾病（如慢性乙型肝炎感染、膀胱癌和 B 细胞淋巴瘤）中，B7H6+ T 细胞的比例显著。

2. NK 细胞识别和杀伤活化 T 细胞：

   • 通过共培养实验，观察到 NK 细胞能够通过 NKp30-B7H6 轴识别和杀伤活化 T 细胞。
   • CRISPR-Cas9 介导的 B7H6 基因删除实验显示，B7H6 基因敲除的 T 细胞对 NK 细胞介导的杀伤具有抵抗力。

3. B7H6 在肿瘤微环境中的作用：

   • 在食管癌患者中，B7H6+ 肿瘤浸润性 T 细胞的频率与临床响应正相关，特别是 CD8+ T 细胞。
   • 高 NK/T 细胞比率与较差的进展自由生存期相关。

研究结论

该研究表明，B7H6 作为一种 NK 细胞依赖的免疫检查点，通过诱导 NK 细胞介导的细胞裂解来调节人类 T 细胞功能。这一发现揭示了 NK 细胞在 T 细胞扩展和持久性中的负面调控作用，并提出了 B7H6-NKP30 轴作为一个潜在的治疗靶点，可用于提高 CAR-T 细胞疗法的持久性。

研究意义

该研究的科学价值在于：

1. 揭示了新的免疫调控机制：

   • 发现 B7H6 作为一个 NK 细胞依赖的免疫检查点，通过 NK 细胞介导的裂解来调节 T 细胞功能。

2. 提供了潜在的治疗靶点：

   • 提出 B7H6-NKP30 轴作为一个可治疗的免疫检查点，可以用于提高 CAR-T 细胞疗法的持久性和效果。

研究亮点

1. B7H6 的高表达和功能：

   • 在活化 T 细胞上，B7H6 的高表达与 NK 细胞识别和裂解直接相关。
   • CRISPR-Cas9 基因编辑技术成功删除 B7H6 基因，使 T 细胞对 NK 细胞介导的杀伤具有抵抗力。

2. 临床相关性：

   • 在食管癌患者中，B7H6+ 肿瘤浸润性 T 细胞的频率与临床响应正相关，特别是 CD8+ T 细胞。
   • 高 NK/T 细胞比率与较差的进展自由生存期相关。

结论与未来展望

通过深入研究 B7H6 在 T 细胞和 NK 细胞相互作用中的作用，本文揭示了一种新的免疫调控机制。这一发现不仅为理解 T 细胞功能调控提供了新的视角，也为开发新的免疫治疗策略提供了重要依据。未来的研究可以进一步探索 B7H6 在其他疾病中的作用，并开发针对 B7H6 的特异性疗法以提高免疫治疗的效果。