Phase II Study of Erdafitinib in Patients with FGFR Amplifications: A Detailed Report

背景介绍

成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR)家族的信号通路紊乱已经被广泛认为与癌症的发生、进展以及对治疗的耐药性有关。该研究主要探讨了FGFR1-4放大（FGFR amplifications)的肿瘤，尽管FGFR抑制剂已经被批准用于携带FGFR重排或基因突变的特定类型肿瘤，FGFR基因的扩增却是最普遍的。鉴于此，研究旨在评估口服FGFR1-4抑制剂erdafitinib在携带FGFR1-4扩增的肿瘤患者中的抗肿瘤效果。

研究来源

本文由Jun Gong, Alain C. Mita, Zihan Wei, Heather H. Cheng, Edith P. Mitchell等人撰写，作者分别来自Cedars-Sinai Medical Center, Dana Farber Cancer Institute, University of Washington等机构。该研究于2024年4月11日发表于《JCO Precision Oncology》。

研究设计和方法

研究流程

本研究为开放标签、单臂、II期临床试验，纳入了确认存在FGFR1-4扩增的肿瘤患者，排除了患有尿路上皮癌的患者。研究流程如下： 1. 患者筛选和入组：从2018年8月20日至2019年4月30日，共招募35名患者，最终18名患者的肿瘤确认为FGFR扩增，成为主要疗效分析人群。 2. 治疗方案：入组患者接受erdafitinib治疗，起始剂量为每日8mg，根据磷酸盐水平调整至9mg，直至疾病进展或不可耐受的毒性。

数据分析和方法

1. 疗效评估：研究的主要终点是客观响应率（ORR），次要终点包括6个月无进展生存率（PFS6）、总生存期（OS）和安全性。
2. 统计方法：使用90％双侧置信区间评估ORR的有效性。若观察到ORR≥16％，则认为药物有潜在的临床活性，值得进一步研究。

研究结果

患者和肿瘤特点

35名患者中，18名的FGFR扩增得到确认，成为主要分析人群。其中12人为女性，平均年龄为60岁，78％的患者已接受过≥3种前期治疗。主要的肿瘤类型包括乳腺癌、消化道癌和子宫混合性恶性肿瘤。

疗效分析

在主要分析人群中，没有确认的有效应答，5名患者达到疾病稳定（SD）。疾病无进展生存期（PFS）中位数为1.7个月，总生存期（OS）中位数为4.2个月。

安全性和不良事件

33名患者被评估了erdafitinib的毒性。常见的1-2级治疗相关不良事件（AE）包括口干（45.5%）、高磷血症（30.3%）、疲劳（30.3%）和腹泻（24.2%）。报告了一例因治疗导致的5级肝衰竭不良事件。

讨论

研究的重要发现

1. 疗效低迷：erdafitinib在此类患者中的ORR为0%，未能达到主要终点。这与之前的临床前数据相悖，可能归因于患者高剂量治疗、FGFR扩增水平较低、及共存的其他突变。
2. 肿瘤异质性：研究强调了不同FGFR扩增类型对治疗反应的差异。高水平FGFR2扩增显现出较好的治疗响应，而FGFR1扩增反应较差，这可能与蛋白质表达的低一致性有关。
3. 季度和合并治疗的可能性：研究建议未来可能需要更精细化的FGFR2专业抑制剂或联合治疗策略，例如结合PI3K、mTOR或ER途径的抑制剂，以期提高疗效。
4. 毒性管理：研究发现在大多数患者中erdafitinib的耐受性良好，尽管个别患者出现了严重的不良事件。

研究的意义和价值

本研究通过对18名携带FGFR扩增的肿瘤患者的治疗，提供了FGFR1-4扩增肿瘤对erdafitinib不敏感的临床证据。此发现为未来临床试验提供了重要的参考，特别是在如何选择合适的患者和制定优化的治疗方案方面。此外，研究提出了未来在更高水平扩增条件下进行FGFR抑制剂治疗试验的必要性，以及可能需要新的组合治疗方案以应对并存的其他致癌信号通路。

总结

该研究在强化FGFR扩增肿瘤治疗领域的认知方面具有重要贡献，尽管erdafitinib在本研究中未能显现出显著的疗效，它揭示了治疗FGFR扩增肿瘤的复杂性，并提示未来研究需更严格的患者选择标准和可能的联合治疗方案。

结论

erdafitinib未能在治疗携带FGFR1-4扩增的肿瘤患者中展示出令人满意的疗效，但通过本次试验，强化了对FGFR1-4扩增在肿瘤治疗中的认识，提示未来在选择合适的治疗标靶和组合治疗方案时需更加谨慎和精细化。这一研究对未来临床研究及实际应用均有重要的指导意义。