科学研究报道：肾炎中的整合素α4β7和表达两型固有淋巴细胞的保护性作用

在最近的一项研究中，以Seungwon Ryu博士为首的国际研究团队揭示了整合素α4β7（integrin α4β7）和两型固有淋巴细胞（Type 2 Innate Lymphoid Cells，ILC2s）对系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）引发的肾炎的关键保护性作用。该研究发表于《Cellular & Molecular Immunology》期刊，研究团队来自韩国的Gachon University、Incheon National University、Seoul National University等多家高校和研究机构。

研究背景

ILC2s是固有淋巴细胞家族的一员，近年来被确认为多种器官炎症和组织修复的重要调节者。尽管在肾炎（包括狼疮肾炎）中的作用已被部分揭示，但ILC2s在肾脏内的黏附和迁移机制仍不清楚。此外，ILC2s通过整合素α4β7在肾脏中的驻留和功能也值得进一步研究。此前的研究表明，ILC2s通过分泌细胞因子参与肾脏炎症调节，并可以通过适应性移植减轻小鼠盐度损伤模型中的肾损伤。然而，ILC2s在红斑狼疮引发的肾炎中的具体作用机制尚未明确。

研究内容概述

该研究主要分析了在健康和病理状态下（特别是红斑狼疮肾炎）ILC2s在肾脏内的黏附和迁移行为，并探讨了整合素α4β7在该过程中的关键作用。

研究方法

研究团队采用了两种小鼠模型，即自然发生红斑狼疮的MRL-lpr小鼠模型和TLR7激动剂诱导的红斑狼疮小鼠模型。研究流程如下：

1. 小鼠模型的选择和处理：

   • MRL-lpr小鼠模型：年轻小鼠（5-8周龄）作为对照组，老年（>16周龄）小鼠作为病理组。
   • Imiquimod（IMQ）诱导模型：6-8周龄的雌性BALB/c鼠，耳部涂抹IMQ乳膏每周三次，共7周。

2. 组织样本和细胞分离：

   • 在麻醉后解剖小鼠，收集肾组织，通过酶消化和流式细胞术分析肾脏内的ILC2s和其他细胞类型。

3. 单细胞RNA测序（scRNA-seq）：

   • 对年轻和老年MRL-lpr小鼠的肾脏ILC2s进行富集，并进行单细胞RNA测序，分析ILC2s的基因表达特征。

主要实验结果

1. 整合素α4β7在肾脏ILC2s中的关键作用：

   • 健康肾脏内的ILC2s高表达整合素α4β7，该整合素通过与肾脏结构细胞上的VCAM-1、E-cadherin和纤连蛋白（fibronectin）结合，确保ILC2s驻留在肾脏。
   • 在红斑狼疮肾炎中，TLR7/9信号下调ILC2s中的整合素α4β7表达，导致ILC2s从肾脏迁移至外周血液。

2. 整合素下调导致炎症增加：

   • 整合素α4β7下调后，ILC2s分泌修复性细胞因子amphiregulin（AREG）的能力减少，促使局部炎症反应增加。
   • IL-33治疗可以上调ILC2s中的整合素α4β7和AREG表达，提高ILC2s的存活和减轻红斑狼疮肾炎引起的炎症。

实验结论和意义

本研究揭示了通过整合素α4β7调控ILC2s在肾脏中的驻留和功能是调节红斑狼疮肾炎炎症反应的关键机制。ILC2s通过整合素α4β7与肾内结构细胞相互作用，维持其在肾脏内的驻留和对炎症反应的抑制作用。ILC2s修复性细胞因子AREG的分泌在炎症调控中堪称重要，新发现的TLR7/9-IL-33-Integrin α4β7轴为ILC2s在肾炎中的驻留和功能调控提供了新的视角。

研究亮点

• 整合素α4β7的关键作用：首次系统性揭示了整合素α4β7在ILC2s驻留肾脏中的关键作用及其在红斑狼疮肾炎中表达调控的机制。
• IL-33治疗：IL-33通过调节整合素表达和增强ILC2s的修复性因子分泌，有潜力作为红斑狼疮肾炎的新治疗策略。
• AREG在肾脏炎症中的作用：明确了ILC2s来源的AREG在肾脏炎症和组织修复中的抑制作用。

应用价值

本研究不仅在基础研究层面上揭示了ILC2s在红斑狼疮肾炎中的作用机制，还为临床上通过调节ILC2s黏附和功能来治疗红斑狼疮肾炎提供了新的思路。未来有望开发基于整合素调控或IL-33治疗的细胞疗法和药物，来更好地解决肾脏炎症问题。

本研究通过多个实验模型和前沿技术手段，深入探讨了红斑狼疮肾炎的病理机制及其潜在治疗策略，为理解和治疗肾脏炎症提供了重要的科学证据和新思路。