HIF-1α和MIF在小鼠脊柱关节炎模型中增强由中性粒细胞驱动的第三型免疫和软骨生成

2024-08-01 Thu
缺氧诱导因子-1α 巨噬细胞迁移抑制因子中性粒细胞脊柱关节炎软骨生成细胞因子 STAT3
研究背景及研究问题脊柱关节炎（Spondyloarthritis，简称SpA）是典型的以第3型免疫驱动的炎症和新骨形成（New Bone Formation, NBF）为特征的疾病。尽管已有研究表明巨噬细胞迁移抑制因子（Macrophage Migration Inhibitory Factor, MIF）在SpA的发病机制中起着关键作用，但其与其他分子的相互作用及其具体机制依然模糊不清。研究明确揭示了MIF可通过放大第3型免疫反应来加剧SpA的炎症，但其相关网络和协同作用粒子仍待探索。
研究来源此研究由Akihiro Nakamura、Sungsin Jo、Sayaka Nakamura等多个机构的研究人员联合进行，包括Schroeder Arthritis Institute, University Health Network, Toronto, 以及Hanyang University Institute for Rheumatology Research等。该论文发表于2024年《Cellular & Molecular Immunology》第21卷，总第770-786页。
研究流程研究主要分为几个步骤：
1. MIF 相关蛋白质筛选：
通过整合的交互数据库（Integrative Interactions Database, IID），研究从人体中确定了172种能够与MIF相互作用的蛋白质。在SpA患者和健康对照组的关节组织对比中，发现HIF1A(低氧诱导因子-1α)在SpA患者关节组织中表现明显升高。
MIF与HIF1A相互作用验证：
使用免疫共沉淀法在人体中确认MIF与HIF1A的物理相互作用。此外，还通过免疫组织化学在SpA患者关节部位验证了HIF1A表达的增强。
HIF1A在中性粒细胞中与MIF相互作用：
在小鼠模型中，通过免疫组化及流式细胞术，进一步证明了MIF与HIF1A在中性粒细胞中的相互作用。在小鼠和人体中，HIF1A和MIF在第3型免疫相关细胞因子如IL23的表达中起关键作用。
HIF1A抑制剂PX-478的应用：
更深入的研究显示，使用HIF1A选择性抑制剂（PX-478）能够显著减轻小鼠SpA的病症，并显著降低MIF和IL-23的表达水平。
遗传删除实验：
在MIF缺失的小鼠中，研究发现尽管存在类似银屑病样皮炎和睑缘炎，关节炎症和新骨生成现象缺失，进而证明了MIF和HIF1A抑制在炎症和新骨形成中的关键作用。
主要研究结果MIF与HIF1A 相互作用：
研究通过蛋白质交互作用数据库筛选出包括HIF1A在内的几个关键与MIF相互作用的蛋白。在小鼠模型中，HIF1A的水平在炎症部位显著增加，并与MIF形成相互作用。
HIF1A在低氧诱导的中性粒细胞中驱动IL-23的生成：
在低氧条件下，中性粒细胞表现出明显的MIF和IL-23表达增加。特别是在使用HIF1A抑制剂PX-478后，这种表达增加的现象大幅减弱。
PX-478的治疗潜力：
在小鼠模型中，PX-478的使用从炎症的早期阶段开始显著减轻了炎症反应和新骨生成。PX-478不仅在抑制第3型免疫反应中起作用，还通过抑制HIF1A影响chondrogenesis（软骨生成）。
结论与研究意义本研究显然表明，HIF1A 是一种关键分子，通过与MIF相互作用，放大了第3型免疫反应，从而在SpA的病理生理学中发挥重要作用。通过抑制HIF1A，可以有效减轻由第3型免疫介导的炎症和新骨形成，这为未来的治疗提供了新思路。
亮点发现HIF1A在MIF驱动的痛风性关节炎病理中的关键性作用。
验证了HIF1A在低氧环境中与MIF相互作用促进IL-23的表达，从而增强第3型免疫反应。
通过基因敲除和药物抑制研究，证明了HIF1A抑制剂PX-478对减少炎症和新骨形成的显著效果。
首次提供了HIF1A作为治疗SpA的新型靶向分子的明确证据，并探索了其在免疫调节和软骨生成中的双重角色。
研究意义与应用价值本研究不仅提供了SpA的全新分子机制，还验证了HIF1A抑制剂PX-478的潜在疗效，提示可能用于SpA及类似相关疾病的精确治疗。这为未来治疗SpA开辟了新的方向和方法。