Exportin 1通过Erk1/2核出口调节肿瘤中髓源性抑制细胞的免疫抑制功能
论文报告
研究背景
髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，简写MDSCs）是肿瘤免疫抑制的主要驱动因素。由于这些细胞的发展和免疫抑制功能直接影响抗肿瘤免疫反应，因此对其机制的理解能提供新的治疗靶点，进而改善抗肿瘤免疫力。在预临床小鼠模型中，研究发现Exportin 1（简称XPO1）的表达在肿瘤MDSCs中上调，该上调是由IL-6诱导的STAT3激活在MDSCs分化过程中引起的。阻断XPO1可以将MDSCs转变为激活T细胞的中性粒细胞样细胞，增强抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长。本研究旨在探讨XPO1在MDSCs分化和抑制功能中的关键作用，并利用这些发现为重新编程免疫抑制性MDSCs提供新的治疗靶点。
论文来源
本文由Saeed Daneshmandi等人撰写，研究机构包括Roswell Park Comprehensive Cancer Center（美国），Yokohama City University（日本）等，发表于2024年6月20日的《Cellular & Molecular Immunology》期刊。
研究流程
本研究包括多个步骤：
观察XPO1在MDSCs中的表达和STAT3信号传导的关系：实验通过从骨髓中分离MDSCs并与激活的T细胞共培养，发现肿瘤小鼠与非肿瘤小鼠MDSCs在XPO1表达和抑制T细胞增殖能力上的差异。
体内和体外XPO1抑制实验：使用XPO1抑制剂Selinexor在小鼠肿瘤模型中进行治疗，观察肿瘤生长及T细胞功能的变化。
单细胞转录组分析：利用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）分析Selinexor处理后的MDSCs的基因表达谱变化，进一步了解XPO1阻断对MDSCs功能和分化的影响。
功能性分析：研究XPO1阻断后的MDSCs在促进T细胞增殖和抗肿瘤效果上的能力，评估其在提高免疫治疗效力方面的潜力。
体内全域打击实验：通过输注经Selinexor处理的MDSCs，直接观察其对肿瘤模型小鼠生存率的影响。
主要研究结果
XPO1在MDSCs中的表达受到STAT3信号调控：实验验证IL-6诱导的STAT3信号能够显著上调XPO1在MDSCs中的表达，而且这种上调主要通过杨705位点的磷酸化STAT3实现。
XPO1阻断对肿瘤生长和免疫抑制功能的影响：在EL-4和C1498肿瘤模型中，使用Selinexor阻断XPO1可显著提高小鼠的存活率并减缓肿瘤生长。此外，Selinexor处理后的MDSCs抑制T细胞增殖的能力显著减弱，表明其免疫抑制功能受到了抑制。
单细胞转录组分析揭示中性粒细胞样MDSCs的生成：通过scRNA-seq分析，发现Selinexor处理后MDSCs的基因表达谱发生显著变化，生成一种具有促炎性和免疫刺激功能的中性粒细胞样亚群。
XPO1阻断对ERK1/2介导的MAPK信号通路的抑制：西方印迹和共免疫沉淀实验结果表明，阻断XPO1导致ERK1/2在细胞核内的积累，阻止其磷酸化，进而抑制MAPK信号通路的激活，从而减少MDSCs的免疫抑制功能。
临床相关性分析和人类模型验证：分析AML患者数据集显示XPO1表达水平与总体生存率呈负相关关系。同时，Selinexor处理的健康供体PBMC也表现出类似于小鼠模型的结果，表明XPO1在MDSCs功能中的作用在人类中也具有一致性。
研究结论及意义
科学价值：研究揭示了XPO1在MDSCs中通过调控ERK1/2介导的MAPK信号通路对其分化和免疫抑制功能的关键作用，为深入理解肿瘤免疫抑制机制提供了新的见解。
应用价值：本文的发现为癌症免疫治疗提供了新的干预靶点。XPO1抑制剂，特别是Selinexor，可以与现有免疫检查点抑制剂结合使用，增强其治疗效果。
重要观点：研究证明通过阻断XPO1，可以将MDSCs转变为具有抗肿瘤功能的中性粒细胞样细胞，从而打破肿瘤微环境中的免疫抑制屏障，进一步提高癌症患者的积极治疗反应。
研究亮点：一方面，本文首次揭示了XPO1在MDSCs中的调控机制；另一方面，通过临床数据和人类模型验证，展示了XPO1阻断在实际应用中的潜力。
其它有价值信息
潜在临床研究方向：未来临床试验可以探讨XPO1抑制剂与其他免疫治疗方法的联合应用，以评估其在多种癌症类型中的治疗效果。
ERK通路的进一步研究：进一步的研究需要探讨ERK1/2在MDSCs功能调控中的具体机制，以及ERK抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗方案。
本研究不仅为癌症免疫治疗提供了新的理论依据和实践可能，也为未来的相关研究指明了方向。