专题报告: 组织驻留记忆T细胞在肾自体抗原免疫耐受破坏和免疫介导肾炎中的作用

引言

免疫介导的肾炎是急性肾损伤和慢性肾病的主要原因之一。尽管B细胞和抗体在此类疾病中的作用已被广泛研究，但免疫检查点抑制剂的出现为重新评估T细胞在肾免疫学中的作用提供了契机。然而，目前尚不清楚具有肾自体抗原特异性的T细胞如何被激活并参与免疫介导的肾炎。本研究旨在揭示这些T细胞的命运和功能，特别是在肾中形成和维持的组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM细胞）。

研究背景

免疫介导的肾炎是由于对自身抗原或无害物质（如抗生素）的不适当免疫反应引起的，可导致肾功能衰退，甚至达到终末期肾病。现有的大量研究主要集中在抗体介导的免疫介导肾炎上，而细胞免疫在免疫介导肾病中的角色仍不明确。细胞毒性CD8+T淋巴细胞（CTLs）通常在肾脏浸润中大量存在，并已被证明在各种类型的免疫介导的肾炎中起着关键作用。这些浸润特别常见于间质性肾炎形式（如药物诱导的急性间质性肾炎或免疫检查点抑制剂相关的肾炎）。这种背景下，需要深入解析肾脏的细胞免疫机制。

研究来源

这篇论文由来自德国弗莱堡大学医学中心IV系和微生物学与卫生研究所，以及病理学研究所的Frederic Arnold及其团队撰写，发表在2024年的《Cellular & Molecular Immunology》期刊上。

研究方法及过程

1. 实验小鼠模型建立

   • 动物及细胞转移: 研究采用了一种新的小鼠模型，称为NOH（nephrin, ovalbumin, HEL）转基因小鼠，这些小鼠在足细胞表面表达膜结合的卵清蛋白（OVA）。高亲和力的OVA特异性T细胞（OT-1细胞）被转移到NOH和野生型（WT）小鼠中。
   • 免疫激活: 转移后的小鼠在24小时内接受OVAListeria monocytogenes（LM-OVA）感染来激活OT-1细胞，并在第21天接种第二次疫苗（OVAVesicular stomatitis virus，VSV-OVA）。
   • 监测及分析: 对小鼠进行每周血液和尿液分析，并在早期（第7天）和晚期（第35-56天）时间点对小鼠进行终点分析，包括单细胞转录组学、高维流式细胞术和多重免疫荧光成像。

2. 主要研究结果

   • 系统与局部免疫反应解析: 在LM-OVA感染和移植OT-1细胞后，NOH小鼠中的OT-1细胞在二次感染后快速减少，但在肾脏中形成了持久的局部浸润，显示出一种混合表型，结合了激活和T细胞功能障碍的特征。
   • 肾脏TRM细胞的存续: NOH小鼠的肾脏中形成了TRM细胞，这些细胞持续存在并主导局部免疫反应。在肾小管上皮细胞内检测到OVA吸收和交叉呈递。
   • 与人类疾病的相关性: 研究团队在患有间质性肾炎的人类肾组织中也发现了具有TRM细胞标志物的T细胞，支持这种细胞在维持人类肾自身免疫中的作用。

研究意义及结论

科学价值及应用前景

本研究揭示了组织特异的免疫应答是如何与系统性免疫应答分离的，并在小鼠和人肾脏中驱动分区化的免疫反应。研究表明，靶向TRM细胞可能成为控制免疫介导的肾病的新策略。

研究亮点

• 发现TRM细胞在肾脏中的角色: TRM细胞能够在肾脏局部存留并介导免疫介导肾炎，这为理解自身免疫反应的持久性提供了新见解。
• 新的实验模型: 采用混合表型的OT-1细胞成功建立了新的小鼠模型，该模型模拟了人体免疫介导的肾病。
• 转化潜力强: 研究成果显示出将TRM细胞作为治疗靶点的潜力，可以作为开发免疫介导肾病新疗法的重要基础。

研究表明，采用自体抗原免疫耐受破坏的T细胞策略，可以模拟和探究肾免疫介导机制，为以后的免疫治疗提供理论和实践支持。这项研究不仅有助于学术界理解TRM细胞在自身免疫中的作用，也为临床上提供了新的治疗方向。