MDGA2 在 CA1 锥体神经元上选择性地限制谷氨酸能输入以优化用于可塑性、记忆和社会行为的神经回路

2024-08-04 Sun
在神经科学领域，突触的组织与可塑性对记忆和社会行为等认知功能至关重要。作为稀有突触抑制因子，被称为MAM域含糖基磷脂酰肌醇锚蛋白（MDGA）的家族成员，在突触形成中发挥着重要的调节作用，它们通过抑制神经细胞粘附分子神经激肽-神经节碱复合体的形成，调控突触的组织。尽管MDGA2在各种细胞类型中表达，并定位于兴奋性和抑制性突触，但是关于MDGA2丧失功能对特定细胞类型和网络的影响，区别可能在于对特定细胞类型和大脑区域的选择性策略。基于此，研究人员产生了限制在CA1锥体细胞中的MDGA2条件性敲除小鼠（conditional knockout of MDGA2，简称MDGA2 CKO），以解决这一问题。以下是关于该研究的综合报道。
突触组织因子在神经发育、传导和可塑性中起到了基础性的作用。
表现为稀有突触抑制子的MDGA蛋白贡献了突触组织过程，通过抑制突触形成的神经激肽-神经节碱复合体。此前对单拷贝MDGA2小鼠缺失的分析揭示了谷氨酸型突触上调和符合孤独症的行为。然而，考虑到MDGA2在多种细胞类型的表达，研究者生成了专门限制在CA1锥体神经元中MDGA2敲除的小鼠。
本研究报告称，MDGA2选择性地抑制成熟海马体中锥体神经元的兴奋性突触的密度和功能。成年小鼠CA1锥体神经元中MDGA2的条件性敲除，上调了微小和自发兴奋性突触后电位、囊泡谷氨酸转运体1强度和神经元兴奋性。这些影响限制在谷氨酸型突触上，因为在微小和自发抑制性突触后电位性质中没有检测到变化。从功能上看，诱发的基础突触传导和AMPA受体电流在谷氨酸型输入处增强。在行为水平上，MDGA2 CKO小鼠的记忆似乎受到了损害，因为新奇物体识别和背景恐惧条件化表现都受到了损害，与CA3-CA1途径中长期增强的缺陷一致。社会关联，作为自闭症社会缺陷的行为类比，同样受到了损害。
这些结果表明，MDGA2将兴奋性突触的属性限制在成熟的海马回路中的CA1神经元上，从而优化了这个网络的可塑性、认知和社会行为。
关键词包括 MDGA2、CA1锥体神经元、谷氨酸型输入、突触可塑性、记忆、社交行为和孤独症。
这篇重要的学术文章由一组国际专家共同完成，并发表在2024年7月的《神经科学通报》（Neurosci. Bull.）40卷第7期上，DOI是10.1007/s12264-023-01171-1。该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心等多个科研机构联合完成。文章的共同第一作者有王雪辉、林东辉和蒋洁，通讯作者为姜科文、康纳斯蒂文·艾和谢义承。该研究的动机是进一步探讨MDGA2在不同发育阶段的神经环路中的作用，特别是在特定神经元类型中的角色，以及其在学习、记忆和社会行为中的调节作用。
研究涉及了将MDGA2特异性敲除于成年小鼠CA1区域的锥体神经元，使用了多种实验手段，包括立体定向手术、病毒注射、免疫组化、定量逆转录PCR、原位杂交和西方印迹等。数据分析涉及动作电位、突触后电流、同种动作电位和行为实验结果等。
研究发现，在CA1锥体神经元中敲除MDGA2使兴奋性突触的密度和功能增加，但抑制性突触的属性没有改变。这项研究不仅阐明了MDGA2在成熟海马回路中的持续作用，而且同时启示了MDGA2作为孤独症谱系障碍的关键分子之一在调节功能、认知及社交行为中的潜在疗法目标。
这项发现为我们理解神经精神疾病的突触基础提供了新的见解，并可能为未来的治疗策略提供新的方向。