Point de vue omique sur les mécanismes de détermination du destin cellulaire

Contexte

Au cours du développement embryonnaire précoce des mammifères, un zygote totipotent subit plusieurs divisions cellulaires et deux séries de détermination du destin cellulaire pour former finalement un blastocyste mature. Au cours de ce processus, avec la compaction de l’embryon, l’établissement de la polarité cellulaire apico-basale brise la symétrie de l’embryon et guide les choix ultérieurs du destin cellulaire. La séparation des lignées de la masse cellulaire interne (ICM) et du trophectoderme (TE) est le premier signe de différenciation cellulaire, mais certaines molécules se sont avérées biaiser le destin cellulaire précoce par des variations intercellulaires à des stades plus précoces (par exemple, aux stades 2 cellules et 4 cellules).

Élucider les mécanismes de détermination précoce du destin cellulaire est devenu un sujet de recherche important. Dans cette revue, nous résumons les événements moléculaires qui se produisent au cours de l’embryogenèse précoce et leur rôle régulateur dans la détermination du destin cellulaire. De plus, les technologies omiques unicellulaires, en tant qu’outils puissants pour l’étude de l’embryogenèse précoce, ont été appliquées aux embryons pré-implantatoires de souris et humains, et ont contribué à la découverte de régulateurs du destin cellulaire.

Source de l’article

Cet article a été écrit par Lin-Fang Ju, Heng-Ji Xu, Yun-Gui Yang et Ying Yang, respectivement de l’Université de l’Académie des Sciences de Chine, de l’Institut de Génomique de Pékin et du Centre d’Innovation en Médecine de Précision et Génomique de l’Académie des Sciences de Chine. L’article a été publié dans la revue “Genomics Proteomics Bioinformatics” en 2023.

Processus de recherche

Recherche préliminaire

La recherche s’est d’abord concentrée sur les événements moléculaires au cours du développement embryonnaire précoce des mammifères. Avant l’implantation, l’ovule fécondé passe par les stades 2 cellules, 4 cellules, 8 cellules et morula (embryon de 16 à 32 cellules), pour finalement former un blastocyste sphérique creux. Au cours de ce processus, une série d’événements se produisent, notamment l’activation du génome zygotique (ZGA), la compaction embryonnaire et deux séries de détermination du destin cellulaire.

Mécanismes moléculaires

Pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à la détermination précoce du destin cellulaire, l’étude a exploré le rôle de plusieurs facteurs de transcription clés et voies de signalisation.

1. Première détermination du destin cellulaire :

   • La première détermination du destin cellulaire sépare les cellules en lignées TE et ICM. Des facteurs de transcription représentatifs tels que SOX2, OCT4 et NANOG sont activés dans l’ICM, tandis que CDX2 est exprimé dans le TE. SOX2 et OCT4 sont fortement exprimés aux stades morula et blastocyste, et peuvent être détectés aux stades 2 cellules et 4 cellules.
   • Les voies de signalisation Hippo et Notch jouent également un rôle important dans la première détermination du destin cellulaire. La voie Hippo est activée dans les cellules ICM par des changements d’état de TEAD4 et YAP, mais inactive dans les cellules TE. Le YAP non phosphorylé se déplace du cytoplasme vers le noyau, interagit avec TEAD4, et favorise l’expression des gènes spécifiques de la lignée TE, CDX2 et GATA3.
   • La voie de signalisation Notch agit en synergie avec YAP et TEAD4 pour contrôler la première détermination du destin cellulaire. Dans les cellules TE, le complexe NICD-RBPJ des voies Hippo et Notch entre dans le noyau et régule à la hausse l’expression de gènes spécifiques du TE tels que CDX2.

2. Deuxième détermination du destin cellulaire :

   • La deuxième détermination du destin cellulaire différencie davantage les cellules ICM en cellules EPI et PE. Des facteurs de transcription marqueurs spécifiques tels que NANOG et GATA6 identifient respectivement les lignées EPI et PE. NANOG et OCT4 régulent de manière synergique à la hausse l’expression de FGF4 et inhibent l’expression de GATA6. FGF4 se lie spécifiquement à FGFR, active la cascade de signalisation FGF/MAPK, augmente l’expression de GATA6 et inhibe NANOG, favorisant ainsi la formation de la lignée PE.

Établissement de la polarité cellulaire

Lorsque le processus de compaction commence, les blastomères de l’embryon brisent la symétrie morphologique cellulaire, se divisant en cellules polaires et non polaires. Les cellules polaires sont dans la zone externe, tandis que les cellules non polaires sont dans la zone centrale. Le cortex apical des cellules polaires établit un anneau de F-actine contenant des protéines de polarité apicale, et cette polarité cellulaire interagit avec la voie de signalisation Hippo pour réguler l’allocation du destin cellulaire.

Hétérogénéité cellulaire

Au cours de la détermination précoce du destin cellulaire, les cellules présentent une hétérogénéité significative en termes de transcription d’ARN, de modifications des histones et de dynamique des facteurs de transcription. Ces différences cellulaires influencent la détermination ultérieure du destin cellulaire en affectant la fonction de facteurs de transcription spécifiques. Par exemple, CARM1 et son histone H3 méthylée présentent des différences significatives entre les cellules dans les embryons au stade 4 cellules, ce qui stimule la détermination du destin cellulaire.

Résultats de la recherche

1. Première détermination du destin cellulaire

• Dans la première détermination du destin cellulaire, les lignées cellulaires ICM et TE sont établies par l’activation de facteurs de transcription tels que SOX2, OCT4 et NANOG, et l’activité des voies de signalisation Hippo et Notch diffère significativement entre les lignées.

1. Deuxième détermination du destin cellulaire

• La deuxième détermination du destin cellulaire différencie davantage les cellules ICM en cellules EPI et PE, avec la voie de signalisation FGF jouant un rôle clé.

1. Polarité cellulaire

• Dans l’établissement de la polarité cellulaire, la symétrie morphologique des cellules est brisée, les cellules polaires se forment progressivement, et les protéines de polarité apicale et leur anneau de F-actine s’accumulent dans la zone externe, participant à la régulation du destin cellulaire.

1. Hétérogénéité cellulaire

• Les cellules des embryons précoces présentent une hétérogénéité significative, qui influence la détermination du destin cellulaire en affectant le comportement dynamique de facteurs de transcription tels que SOX2, NANOG et CDX2.

Conclusion et signification

Conclusion de la recherche

Cet article, en résumant les événements moléculaires au cours du développement embryonnaire précoce des mammifères et leur rôle dans la détermination du destin cellulaire, souligne le potentiel puissant des technologies omiques unicellulaires dans ce type de recherche. L’étude révèle que les facteurs de transcription, les voies de signalisation, la polarité cellulaire et l’hétérogénéité cellulaire forment ensemble un réseau complexe qui, à travers une régulation à plusieurs niveaux, détermine précisément le destin cellulaire.

Valeur scientifique

Ces recherches sont importantes pour comprendre les mécanismes du développement embryonnaire précoce des mammifères, fournissant non seulement un soutien théorique solide pour la recherche en biologie fondamentale, mais ayant également de vastes applications potentielles dans le domaine médical, en particulier dans les domaines de la médecine reproductive et de la recherche sur les cellules souches.

Perspectives futures

Bien que de nombreux progrès aient été réalisés, de nombreux mystères restent à élucider. Par exemple, existe-t-il d’autres niveaux importants de régulation, tels que la traduction de l’ARN, qui sont distribués de manière asymétrique aux stades 2-4 cellules ou plus tôt et sont liés à la séparation précoce du destin cellulaire ? Existe-t-il d’autres types de modifications des histones, telles que l’acétylation des histones, qui déterminent différents axes de régulation du destin cellulaire ? Quelle est l’origine de l’hétérogénéité intercellulaire ? Les réponses à ces questions fourniront une image plus claire des mécanismes détaillés de régulation du destin cellulaire précoce.

Le développement des technologies omiques/multi-omiques unicellulaires a rendu possible le profilage génomique et épigénomique, et contribuera à une compréhension globale du processus de développement embryonnaire précoce. Avec l’innovation et l’application continues de ces technologies, ces questions trouveront davantage de réponses dans les futures recherches.