Le rôle crucial de la voie de signalisation Wnt/β-catenin dans la tumorigenèse des tumeurs du plexus choroïde

Contexte

Le plexus choroïde (Choroid Plexus, CHP) est une structure épithéliale sécrétoire située dans les ventricules cérébraux, principalement responsable de la sécrétion du liquide céphalo-rachidien (LCR) et de l’établissement de la barrière hémato-encéphalique. Les tumeurs du plexus choroïde (Choroid Plexus Tumors, CPTs) sont des tumeurs intracrâniennes rares, survenant principalement chez les enfants, en particulier chez les nourrissons de moins d’un an, représentant 20 % des tumeurs pédiatriques. Les CPTs sont classées en papillome du plexus choroïde (CPP), papillome du plexus choroïde atypique (ACPP) et carcinome du plexus choroïde (CPC). Bien que le CPP ait un pronostic relativement favorable chez les enfants et les adultes, le CPC est hautement agressif, avec un taux de survie à 5 ans de seulement 26 à 73 %. Actuellement, le traitement des CPTs repose principalement sur la résection chirurgicale, mais en raison d’une compréhension limitée des mécanismes pathologiques de la tumeur et de l’absence de médicaments chimiothérapeutiques spécifiques, l’efficacité du traitement reste limitée.

Ces dernières années, les études de génomique et de transcriptomique ont révélé une instabilité chromosomique généralisée dans les CPTs, mais les mutations génétiques spécifiques responsables n’ont pas encore été identifiées. La voie de signalisation Wnt/β-catenin joue un rôle important dans de nombreux cancers, en particulier dans les tumeurs épithéliales. Cependant, le rôle de la voie Wnt/β-catenin dans les CPTs n’a pas été suffisamment étudié. Par conséquent, cette étude vise à explorer le rôle clé de la voie Wnt/β-catenin dans la tumorigenèse des CPTs et à établir le premier modèle 3D in vitro pour soutenir les futures recherches pathologiques et thérapeutiques.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Kim Hoa Ho, Marleen Trapp, Catello Guida et plusieurs autres auteurs, issus de plusieurs institutions, dont le Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), l’Université de Heidelberg et la Faculté de médecine de l’Université de Mannheim. L’article a été publié en ligne le 31 août 2024 dans la revue Neuro-Oncology, avec le DOI 10.1093/neuonc/noae176.

Méthodologie et résultats

1. Analyse des données génomiques et transcriptomiques

L’équipe de recherche a d’abord analysé les données génomiques et transcriptomiques de patients atteints de CPTs pour identifier les voies pathologiques potentielles. L’analyse des données de microarrays d’expression génique publiées (GSE14098) a révélé une activation significative de la voie Wnt/β-catenin dans les CPP. De plus, les données de séquençage du génome entier (WGS) ont montré la présence de nombreuses variations structurelles (SVs) et de variations de nucléotide unique (SNVs) dans les CPTs, affectant plusieurs gènes de la voie Wnt/β-catenin, notamment APC, Wnt2b et Fzd2.

2. Validation par expériences cellulaires et moléculaires

Pour valider les résultats de l’analyse bioinformatique, l’équipe de recherche a mené des expériences cellulaires et moléculaires sur des échantillons de patients atteints de CPTs. En utilisant la technologie CRISPR-Cas9 pour supprimer le gène APC ou surexprimer le ligand Wnt3a, les chercheurs ont découvert que l’activation de la voie Wnt/β-catenin augmentait significativement les propriétés tumorales des cellules du plexus choroïde, y compris la croissance indépendante de l’ancrage et la capacité d’invasion du parenchyme cérébral. De plus, le traitement de la lignée cellulaire HIBCCP avec l’inhibiteur Wnt974 a significativement inhibé la prolifération et la survie des cellules, démontrant ainsi la dépendance des cellules de CPTs à la voie Wnt/β-catenin.

3. Établissement d’un modèle d’organoïdes 3D du plexus choroïde

Pour mieux simuler le processus pathologique des CPTs, l’équipe de recherche a généré des organoïdes du plexus choroïde (CHP organoids) à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC). En utilisant la technologie CRISPR-Cas9 pour supprimer le gène APC, les chercheurs ont réussi à induire la formation de tumeurs dans les organoïdes du plexus choroïde. Ces organoïdes tumoraux présentaient des caractéristiques pathologiques similaires à celles des CPTs humains, notamment une augmentation de la prolifération cellulaire et une diminution de l’expression des marqueurs de différenciation. De plus, l’analyse de la méthylation a montré que les organoïdes avec suppression d’APC partageaient des caractéristiques moléculaires similaires à celles des CPTs pédiatriques à haut risque.

Conclusions de l’étude

Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé de la voie de signalisation Wnt/β-catenin dans la tumorigenèse des CPTs. Grâce à l’analyse génomique et transcriptomique, aux expériences cellulaires et à l’établissement d’un modèle d’organoïdes 3D, l’équipe de recherche a démontré que l’activation de la voie Wnt/β-catenin est un facteur clé dans le développement des CPTs. Cette découverte fournit non seulement de nouvelles perspectives sur les mécanismes pathologiques des CPTs, mais offre également un modèle in vitro fiable pour les futures recherches thérapeutiques.

Points forts de l’étude

1. Activation de la voie Wnt/β-catenin : Cette étude démontre systématiquement pour la première fois l’activation de la voie Wnt/β-catenin dans les CPTs et révèle son mécanisme piloté par des événements d’instabilité chromosomique.
2. Établissement d’un modèle d’organoïdes 3D : L’équipe de recherche a réussi à établir le premier modèle d’organoïdes 3D pour les CPTs, fournissant un outil essentiel pour les futures recherches pathologiques et le criblage de médicaments.
3. Application potentielle des inhibiteurs de Wnt : Grâce à des expériences avec l’inhibiteur Wnt974, l’équipe a démontré le potentiel de cibler la voie Wnt/β-catenin dans le traitement des CPTs.

Importance de l’étude

Cette étude fournit non seulement de nouvelles perspectives sur les mécanismes pathologiques des CPTs, mais offre également un modèle in vitro fiable pour les futures recherches thérapeutiques. En révélant le rôle clé de la voie Wnt/β-catenin dans les CPTs, l’équipe de recherche a jeté les bases pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées. De plus, l’établissement d’un modèle d’organoïdes 3D facilitera grandement la recherche fondamentale et le développement de médicaments pour ces tumeurs rares mais mortelles chez les enfants, offrant un nouvel espoir pour leur traitement.