Les vésicules de Staphylococcus aureus inhibent la cicatrisation cutanée par la clivage de p38 MAPK-MerTK médié par l’inhibition de l’efferocytose des macrophages

Contexte

Staphylococcus aureus (S. aureus) est l’un des principaux agents pathogènes responsables des infections des plaies chroniques, en particulier chez les patients diabétiques, où son taux d’infection atteint 65 %. L’une des raisons pour lesquelles les plaies chroniques ont du mal à guérir est l’inhibition de l’efferocytose des macrophages. L’efferocytose est le processus par lequel les macrophages éliminent les cellules apoptotiques, ce qui est crucial pour la résolution de l’inflammation et la réparation des tissus. Cependant, les mécanismes par lesquels S. aureus, via ses vésicules sécrétées (S. aureus vesicles, SAVs), affecte l’efferocytose et retarde ainsi la cicatrisation des plaies restent mal compris.

Cette étude vise à révéler le rôle des vésicules de S. aureus (SAVs) dans la cicatrisation des plaies, en particulier comment elles régulent l’efferocytose des macrophages pour influencer la réparation des plaies. À travers cette recherche, les auteurs espèrent fournir de nouvelles cibles et stratégies pour le traitement des plaies chroniques.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Jiaxin Ou, Kangxin Li et d’autres auteurs, issus de plusieurs institutions telles que l’Université de médecine du Sud, le premier hôpital affilié de l’Université de Zhengzhou et l’Académie des sciences du Guangdong. L’article a été publié en 2025 dans la revue Cell Communication and Signaling, sous le titre Staphylococcus aureus vesicles impair cutaneous wound healing through p38 MAPK-MerTK cleavage-mediated inhibition of macrophage efferocytosis.

Processus et résultats de la recherche

1. Isolement et caractérisation des SAVs

L’étude a d’abord isolé des vésicules bactériennes (bacterial extracellular vesicles, BEVs) à partir des sécrétions de plaies de 41 patients traumatisés. En utilisant une centrifugation ultracentrifuge et une centrifugation en gradient de densité d’iodixanol, les chercheurs ont réussi à isoler les SAVs et ont caractérisé leur morphologie et leur taille par microscopie électronique à transmission (TEM) et analyse de suivi de nanoparticules (NTA). Les résultats ont montré que les SAVs avaient un diamètre compris entre 100 et 150 nanomètres, avec une structure typique de double membrane. De plus, une analyse par Western blot (WB) a confirmé la présence de protéines spécifiques à S. aureus (comme la protéine A staphylococcique, SPA) dans les SAVs.

2. Impact des SAVs sur la cicatrisation des plaies

Pour étudier l’impact des SAVs sur la cicatrisation des plaies, les chercheurs ont mené des expériences sur des modèles murins. En créant des plaies cutanées à pleine épaisseur sur le dos des souris et en appliquant localement des SAVs, les chercheurs ont constaté que les SAVs retardaient significativement le processus de cicatrisation. Par rapport au groupe témoin, les souris traitées avec des SAVs présentaient des plaies plus grandes, une épithélialisation réduite et une infiltration accrue de cellules inflammatoires. De plus, des résultats similaires ont été observés dans un modèle de souris diabétiques, indiquant que les SAVs inhibent également la cicatrisation des plaies diabétiques.

3. Impact des SAVs sur l’efferocytose des macrophages

Les chercheurs ont ensuite exploré comment les SAVs affectent l’efferocytose des macrophages. Grâce à des expériences in vitro, ils ont découvert que les SAVs inhibaient significativement la capacité des macrophages à phagocyter les cellules apoptotiques, mais n’affectaient pas leur capacité à phagocyter les bactéries. Cela suggère que les SAVs inhibent spécifiquement l’efferocytose des macrophages, sans affecter leur fonction phagocytaire globale. De plus, en utilisant la cytométrie en flux et la microscopie confocale, les chercheurs ont observé que les macrophages traités avec des SAVs présentaient un taux de phagocytose des cellules apoptotiques significativement réduit.

4. Les SAVs inhibent l’efferocytose via la voie de signalisation TLR2-MyD88-p38 MAPK

Pour élucider les mécanismes moléculaires par lesquels les SAVs inhibent l’efferocytose, les chercheurs ont analysé l’impact des SAVs sur les voies de signalisation des macrophages. Les résultats ont montré que les SAVs activent la voie TLR2-MyD88-p38 MAPK, régulant ainsi l’expression de plusieurs gènes de récepteurs liés à l’efferocytose. En particulier, les SAVs ont favorisé le clivage et la libération de la tyrosine kinase Mer (MerTK), un récepteur clé de l’efferocytose des macrophages. En utilisant un inhibiteur spécifique de p38 MAPK (comme le losmapimod), les chercheurs ont réussi à inverser l’inhibition de l’efferocytose par les SAVs et à accélérer la cicatrisation des plaies.

5. Rôle du clivage de MerTK dans le retard de cicatrisation induit par les SAVs

Les chercheurs ont également validé le rôle crucial de MerTK dans le retard de cicatrisation induit par les SAVs. En utilisant un siRNA pour réduire l’expression de MerTK, ils ont constaté que les macrophages dépourvus de MerTK présentaient un défaut significatif d’efferocytose. De plus, la transplantation de macrophages avec MerTK réduit sur le site de la plaie a entraîné un retard notable de cicatrisation. Ces résultats indiquent que les SAVs, en induisant le clivage de MerTK, inhibent l’efferocytose des macrophages et retardent ainsi la cicatrisation des plaies.

Conclusions et implications

Cette étude révèle que les vésicules de S. aureus (SAVs) activent la voie de signalisation TLR2-MyD88-p38 MAPK, induisent le clivage de MerTK et inhibent ainsi l’efferocytose des macrophages, ce qui retarde finalement la cicatrisation des plaies. Cette découverte met en lumière le rôle important des SAVs dans la cicatrisation des plaies chroniques et offre de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des plaies infectées par S. aureus. En particulier, l’utilisation d’inhibiteurs de p38 MAPK (comme le losmapimod) pourrait constituer une stratégie thérapeutique efficace.

Points forts de l’étude

1. Première confirmation de la présence de SAVs dans les plaies : Cette étude est la première à isoler et caractériser les SAVs à partir de plaies de patients traumatisés, révélant leur rôle important dans la cicatrisation.
2. Révélation d’un nouveau mécanisme d’inhibition de l’efferocytose par les SAVs : Via la voie TLR2-MyD88-p38 MAPK, les SAVs induisent le clivage de MerTK, inhibant ainsi l’efferocytose des macrophages.
3. Proposition de nouvelles stratégies thérapeutiques : L’utilisation d’inhibiteurs de p38 MAPK peut inverser l’inhibition de l’efferocytose par les SAVs et accélérer la cicatrisation, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour le traitement des plaies chroniques.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que les SAVs non seulement inhibent l’efferocytose des macrophages, mais favorisent également la libération de facteurs inflammatoires, exacerbant ainsi la réponse inflammatoire dans les plaies. Cette découverte offre une nouvelle perspective pour comprendre les multiples rôles des SAVs dans les plaies chroniques.

Grâce à une conception expérimentale systématique et une analyse approfondie des données, cette étude a mis en lumière le rôle clé des SAVs dans la cicatrisation des plaies et a fourni de nouvelles bases théoriques et stratégies thérapeutiques potentielles pour le traitement des plaies chroniques.