La Recherche Révèle les Mécanismes Moléculaires de l’Augmentation du Désir de Cocaïne chez les Rats en Période de Désintoxication

Introduction

Le problème de rechute dans l’abus de drogues est un défi majeur dans le traitement de la dépendance aux drogues. Selon des recherches pertinentes, le comportement de rechute lié à la dépendance aux drogues est généralement déclenché par des signaux environnementaux associés à l’usage de drogues, un phénomène également connu sous le nom de « incubation » du désir de drogue. Ce phénomène décrit comment, avec le temps de sevrage prolongé, le comportement de recherche de drogue induit par des signaux devient progressivement plus accentué. Que ce soit chez les humains ou dans les modèles animaux, des substances telles que la cocaïne, l’héroïne, la méthamphétamine, l’alcool et la nicotine montrent des phénomènes d’incubation similaires. L’étude de ces modèles est d’une grande importance pour révéler les mécanismes du désir persistant de drogue et de la rechute.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Ziqing Huai et son équipe, dont les auteurs proviennent de la Faculté de Médecine Fondamentale de l’Université Fudan, du Laboratoire Clé de Neurobiologie Médicale, du Centre de Recherche Avancée en Neurosciences du Ministère de l’Éducation, et de l’Hôpital Huashan de l’Université Fudan. Il a été publié en ligne le 22 février 2024 dans la revue « Progress in Neurobiology ».

Objectif de la recherche

Cette recherche vise à révéler les changements moléculaires spécifiques survenant dans certains ensembles neuronaux après le sevrage de la cocaïne ainsi que la manière dont ces changements favorisent l’augmentation du désir de drogue. Les chercheurs ont marqué les ensembles neuronaux activés par la préférence de position conditionnée à la cocaïne (CPP) dans le noyau accumbens (NAC) afin d’explorer les variations de leur activité à différents moments de la période de sevrage.

Méthodologie

Animaux expérimentaux et expérience CPP

Les souris de l’expérience sont de la souche C57BL/6J, et l’effet récompenser de la cocaïne est évalué à l’aide de l’expérience de préférence de position conditionnée (CPP). L’entraînement inclut un pré-test, un entraînement de conditionnement et une phase de test, avec une dose de 10 mg/kg de cocaïne utilisée pour l’entraînement. Les tests sont effectués à différents moments de la période de sevrage (1 jour, 7 jours, 14 jours, 21 jours, 28 jours, etc.), observant le temps de séjour des souris dans les zones appariées à la cocaïne et au sérum physiologique.

Marquage des ensembles neuronaux

En utilisant une technologie de marquage cellulaire activée par des gènes précoces immédiats, les ensembles neuronaux activés par l’entraînement de préférence de position conditionnée à la cocaïne sont marqués dans des souris transgéniques (souris Arctrap) utilisant le promoteur du gène arc, pour évaluer les variations d’activité des ensembles neuronaux à différents moments de la période de sevrage.

Immunohistochimie et analyse des données expérimentales

La protéine C-Fos est utilisée pour les colorations immunohistochimiques afin de détecter l’activation des neurones. Les variations d’activité des ensembles neuronaux sont analysées à l’aide d’imagerie par microscope à fluorescence et de logiciels de comptage cellulaire. De plus, une stratégie de marquage ribosomique (Ribo-tag) est utilisée pour extraire et quantifier les mRNA à différents moments afin d’analyser les variations de l’expression des gènes liés à la plasticité synaptique.

Résultats expérimentaux

Augmentation de l’activité des ensembles neuronaux du noyau accumbens pendant le test CPP

Le test CPP montre qu’avec le temps de sevrage prolongé, la préférence des souris pour le côté apparié à la cocaïne augmente significativement (après 21 et 28 jours). Les résultats de l’immunohistochimie C-Fos montrent qu’après 21 jours de sevrage, le taux d’activation des ensembles neuronaux du noyau accumbens augmente de manière significative, étant hautement corrélé à l’augmentation de la préférence observée dans le test CPP.

Réduction de la préférence pour la cocaïne par inhibition de la transmission synaptique des ensembles neuronaux du noyau accumbens

Grâce à l’utilisation de souris transgéniques et de techniques de suppression neuronale médiée par des vecteurs viraux, l’étude montre que l’expression de la tétrodotoxine (Tetx, une toxine qui inhibe la libération des neurotransmetteurs) dans les ensembles neuronaux du noyau accumbens réduit significativement la préférence des souris pour le côté apparié à la cocaïne après 21 jours de sevrage.

Augmentation de la densité des épines dendritiques et régulation à la hausse du gène GRIN1

L’expérience révèle également que les neurones du noyau accumbens montrent une augmentation significative de la densité des épines dendritiques après 21 jours de sevrage. Grâce à la technologie Ribo-tag, il est détecté que l’expression du mRNA de GRIN1 (une sous-unité du récepteur NMDA) est significativement régulée à la hausse dans les ensembles neuronaux du noyau accumbens.

Réduction du désir de cocaïne par réduction spécifique ou désactivation du gène GRIN1

En utilisant des méthodes d’invalidation ou de mutation génique, l’étude montre que la réduction spécifique ou la désactivation du gène GRIN1 dans les ensembles neuronaux du noyau accumbens réduit significativement le désir de drogue chez les souris en période de sevrage. Ce résultat est confirmé par des modèles expérimentaux de CPP et d’auto-administration à plusieurs moments différents, indiquant l’importance du récepteur NMDA dans l’augmentation du désir de drogue.

Conclusion et signification de la recherche

Conclusion

Cette étude révèle le rôle clé des ensembles neuronaux du noyau accumbens dans l’augmentation du désir de cocaïne après une longue période de sevrage et découvre que la régulation à la hausse de la sous-unité GRIN1 du récepteur NMDA joue un rôle essentiel dans ce processus. En réduisant spécifiquement ou en bloquant l’expression du gène GRIN1, il est possible de diminuer le désir de drogue, ce qui offre des cibles moléculaires potentielles pour le traitement de la dépendance aux drogues.

Signification

Comprendre les changements dans les ensembles neuronaux et les mécanismes moléculaires durant la période de sevrage est crucial pour révéler les mécanismes du désir persistant de drogue et de la rechute. L’expression élevée de GRIN1 liée à la plasticité synaptique offre de nouveaux points d’intervention, apportant potentiellement de nouveaux espoirs pour le traitement de la dépendance aux drogues. Cette recherche non seulement élargit notre compréhension des mécanismes neurobiologiques de la dépendance aux drogues, mais présente également une valeur d’application significative pour le développement de nouvelles méthodes de traitement de la dépendance aux drogues.

Points forts de la recherche

1. Révélation de l’augmentation de l’activité des ensembles neuronaux du noyau accumbens et de la densité des épines dendritiques après une longue période de sevrage.
2. Détection de la régulation à la hausse de la sous-unité GRIN1 du récepteur NMDA dans les ensembles neuronaux du noyau accumbens et de sa relation étroite avec l’augmentation du désir de drogue.
3. Confirmation du rôle clé de GRIN1 dans le désir de drogue à travers des méthodes d’invalidation ou de mutation génique, offrant ainsi de nouvelles cibles moléculaires pour le traitement de la dépendance aux drogues.