Activation ciblée de la ferroptose dans le cancer colorectal via le ciblage de LGR4 surmonte la résistance acquise aux médicaments

Surmonter la résistance acquise au cancer colorectal par le ciblage de LGR4

Contexte de l’étude :
La résistance acquise aux médicaments est un obstacle majeur au traitement du cancer et une cause principale de mortalité par le cancer. Cependant, les mécanismes de résistance sont multiples et diverses, et la façon de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses résistantes reste un défi clinique majeur. L’activation de la voie Wnt peut maintenir l’existence des cellules souches cancéreuses et induire une résistance à la chimiothérapie. Par conséquent, cibler la voie Wnt est considérée comme une stratégie prometteuse pour surmonter la résistance tumorale.

Chercheurs et publication : Cette étude a été réalisée par l’équipe du professeur Chen Quan de l’Université Nankai et publiée dans la revue Nature Cancer en avril 2024. Les auteurs correspondants sont le professeur Chen Quan de l’Université Nankai, le chercheur Du Lei de l’Institut de recherche sur les animaux de l’Académie chinoise des sciences et le professeur Hu Gang de l’Université Nankai.

Processus de recherche : 1) Les chercheurs ont établi une banque de 22 souches de cellules souches tumorales dérivées de patients atteints de cancer colorectal et ont induit une partie de ces souches à acquérir un phénotype de résistance en les exposant de manière répétée à de faibles doses d’agents de chimiothérapie.

2) Une analyse transcriptomique a révélé que la protéine clé LGR4 de la voie Wnt était nettement augmentée dans les cellules souches tumorales résistantes acquises. Des expériences supplémentaires ont confirmé que les cellules tumorales LGR4 positives étaient plus résistantes à la chimiothérapie.

3) Les chercheurs ont développé un anticorps monoclonal (LGR4-mAb) spécifique au LGR4 grâce à un criblage d’activité.

4) Le LGR4-mAb inhibe l’activité de la voie LGR4-Wnt et augmente la mort ferroptotique induite par les médicaments de chimiothérapie dans les cellules souches tumorales et les modèles tumoraux in vivo.

5) Des études mécanistiques ont révélé que la voie LGR4-Wnt active la transcription du facteur inhibiteur de la ferroptose SLC7A11, inhibant ainsi la ferroptose. Le LGR4-mAb diminue l’expression de SLC7A11, resensibilisant les cellules tumorales à la ferroptose induite par la chimiothérapie.

6) Dans les cellules souches tumorales et les modèles murins de tumeurs, l’association du LGR4-mAb augmente significativement l’efficacité anti-tumorale des agents de chimiothérapie et surmonte efficacement la résistance acquise.

Signification de l’étude : 1) Elucide le rôle important de la voie LGR4-Wnt dans la résistance tumorale acquise et son mécanisme moléculaire de régulation de la ferroptose.

2) Développe le premier anticorps monoclonal ciblant LGR4, offrant une nouvelle approche thérapeutique pour surmonter la résistance tumorale.

3) Les données pré-cliniques soutiennent les futurs essais cliniques combinant LGR4-mAb et chimiothérapie conventionnelle pour les patients en rechute ou résistants.

4) Cette étude jette les bases pour la conception de nouveaux médicaments anticancéreux ciblant les voies Wnt/ferroptose.

Ce travail de recherche original non seulement élucide en profondeur les mécanismes moléculaires de la résistance acquise des cellules tumorales, mais développe également une toute nouvelle stratégie thérapeutique ciblée prometteuse pour une translation clinique, apportant un nouvel espoir pour surmonter la récurrence et la résistance tumorales à l’avenir.