Ciblage de la méthylation de l'arginine médiée par PRMT9 supprime le maintien des cellules souches cancéreuses et déclenche l'immunité anticancéreuse médiée par CGAS

Cette étude porte sur la protéine arginine méthyltransférase PRMT9 et révèle son rôle important dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) ainsi que son potentiel en tant que cible anticancéreuse. Les chercheurs ont découvert que PRMT9 est fortement exprimé dans les cellules souches leucémiques et les cellules leucémiques de la LAM. En utilisant l’édition génique et des sondes chimiques, ils ont constaté que l’inhibition de PRMT9 non seulement supprime la survie des cellules cancéreuses, mais induit également des dommages à l’ADN et un arrêt du cycle cellulaire, active la voie de signalisation cGAS-STING intracellulaire, déclenchant ainsi une réponse interféron de type I, activant les cellules dendritiques et stimulant l’immunité des cellules T.

Cette étude a été réalisée conjointement par le Dr Ling Li de l’Université Johns Hopkins et ses collaborateurs, et les résultats ont été publiés dans la revue Nature-Cancer en avril 2024.

Voici les détails de l’étude:

1. Introduction du contexte de recherche Les chercheurs ont remarqué que, bien que les traitements anticancéreux actuels puissent tuer la plupart des cellules cancéreuses, ils ne parviennent pas à éradiquer complètement le cancer, car les cellules cancéreuses peuvent éventuellement détourner le processus de méthylation de l’arginine normal par un mécanisme inconnu pour promouvoir leur survie. PRMT9 est une arginine méthyltransférase peu étudiée dont l’activité est associée à divers cancers.

2. Méthodes de recherche et flux de travail Les chercheurs ont d’abord analysé les niveaux d’expression de PRMT9 dans les cellules leucémiques et les cellules souches normales, et ont constaté qu’il était nettement augmenté dans les cellules souches de la LAM. Ils ont ensuite utilisé l’édition génique pour créer un modèle de souris avec une délétion conditionnelle de PRMT9, afin d’étudier son rôle dans l’hématopoïèse normale et la leucémogenèse.

Pour explorer les inhibiteurs potentiels de PRMT9, les chercheurs ont effectué un criblage virtuel et ont identifié un composé de petite molécule, LD2, capable d’inhiber spécifiquement l’activité catalytique de PRMT9 parmi 960 000 composés.

1. Principaux résultats de recherche Les expériences in vivo et in vitro ont montré que la déficience en PRMT9 ou le traitement avec l’inhibiteur LD2 réduit de manière significative la viabilité des cellules de LAM, induit un arrêt du cycle cellulaire et des dommages à l’ADN. Les études mécanistiques ont révélé que l’inhibition de PRMT9 entraîne une diminution de la méthylation de l’arginine de son substrat en aval XRN2, provoquant ainsi des dommages à l’ADN et l’activation de la kinase cGAS intracellulaire, produisant des agonistes de STING tels que cGAMP, stimulant ainsi la réponse interféron de type I.

Dans les modèles murins de leucémie, la délétion ou le traitement par LD2 de PRMT9 a considérablement prolongé la survie des souris. L’analyse transcriptomique à cellule unique a montré que l’inhibition de PRMT9 active les cellules dendritiques et les lymphocytes T cytotoxiques, réduit la proportion de lymphocytes T régulateurs, induisant ainsi une puissante réponse immunitaire antitumorale. Des études supplémentaires ont montré que cet effet antitumoral immunitaire dépend de l’activation de la voie cGAS-STING induite par l’inhibition de PRMT9.

1. Signification de la recherche Cette étude a révélé le rôle clé de PRMT9 dans le développement de la LAM et fournit une nouvelle cible potentielle pour le traitement ciblé de la LAM. De plus, ce travail a découvert que les inhibiteurs de PRMT9 peuvent déclencher une immunité antitumorale de l’hôte via la voie cGAS-STING et agir en synergie avec les inhibiteurs de PD-1, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour l’immunothérapie de la LAM.

C’est une étude très innovante et précieuse qui non seulement élucide les mécanismes moléculaires du rôle de PRMT9 dans la tumorigenèse et l’évasion immunitaire, mais développe également un inhibiteur de petite molécule de PRMT9, apportant ainsi un nouvel espoir pour le traitement clinique de la leucémie.