Prédiction des différents résultats du cancer colorectal par les populations de macrophages spatialement isolées

Introduction

Les macrophages sont des cellules immunitaires sentinelles des tissus, exécutant de nombreuses fonctions telles que la défense contre les pathogènes, la présentation des antigènes, la phagocytose des cellules mortes et la sécrétion de signaux stimulant la réparation des tissus. Dans les tumeurs, l’infiltration des macrophages est souvent synonyme de mauvais pronostic pour les patients. Ainsi, les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) sont devenus des cibles potentiellement intéressantes pour le traitement du cancer. Cependant, les médicaments actuels ciblant spécifiquement les TAMs (comme les inhibiteurs de l’axe CSF1) montrent très peu d’efficacité contre les tumeurs solides, probablement parce qu’ils négligent l’hétérogénéité des macrophages. Il est donc essentiel de mieux comprendre la diversité moléculaire et fonctionnelle des macrophages afin de cibler plus rationnellement ces cellules dans le traitement du cancer et de prédire les résultats cliniques.

Informations sur l’article

Cet article a été rédigé par Magdalena Matusiak et al., affiliés aux départements de pathologie, du Centre de recherche en informatique biomédicale, de biologie informatique, de bioingénierie, de microbiologie et d’immunologie, de biologie du développement, de l’Institut de biologie des cellules souches et de médecine régénérative, ainsi qu’à l’Institut de recherche sur le cancer de Stanford. L’article a été publié dans le journal « Cancer Discovery » en 2024.

Méthodologie de l’étude

Les chercheurs ont utilisé des techniques d’analyse des protéines multiples pour cartographier la distribution spatiale de cinq types de macrophages humains (LYVE1+, FOLR2+, IL4I1+, NLRP3+ et SPP1+), non seulement dans les tissus mammaires et coliques normaux, mais aussi dans des tissus malins tels que les cancers du sein et colorectal. L’étude se caractérise par une coloration simultanée d’autres types de cellules présentes dans les tissus, offrant ainsi une compréhension globale de l’environnement multicellulaire des différentes populations de macrophages.

Étapes expérimentales

1. Collecte et traitement des données

   • Les données de cancer colorectal et du sein ont été obtenues à partir de quatre ensembles de données publiques de séquençage d’ARN à cellule unique et ont été intégrées pour analyse.
   • Les données transcriptomiques unicellulaires ont été utilisées pour définir les marqueurs des sous-types de macrophages et leur distribution dans les tissus sains et cancéreux.

2. Analyse des protéines multiples

   • La technique d’imagerie multiple des tissus CODEX, incluant 36 types d’anticorps, a été employée pour visualiser simultanément plusieurs marqueurs protéiques dans les micro-arrangements de tissus coliques et mammaires.
   • L’immunofluorescence et la coloration IHC ont été utilisées pour décrire en détail la distribution spatiale des cinq sous-types de macrophages.

3. Analyse des données

   • L’analyse de la proximité cellulaire a été réalisée à partir des données d’imagerie multiple, identifiant les environnements riches en macrophages et leur composition cellulaire spécifique.
   • L’association des données de transcriptomique spatiale a révélé les microenvironnements spécifiques et les nœuds fonctionnels des macrophages dans les tissus normaux et pathologiques.

Résultats de l’étude

1. Séparation spatiale des sous-types de macrophages

   • La répartition des cinq types de macrophages (LYVE1+, FOLR2+, IL4I1+, NLRP3+ et SPP1+) dans les tissus n’est pas aléatoire mais occupe des environnements spatiaux distincts.
   • Les macrophages LYVE1+ et FOLR2+ présentent une grande conservation dans les deux types de tumeurs, où les sous-types de macrophages FOLR2+ sont particulièrement enrichis dans les environnements plasmocytaires.
   • Les macrophages IL4I1+ présentent une activité phagocytaire élevée dans les régions à forte apoptose cellulaire épithéliale et sont liés à un bon pronostic chez les patients atteints de cancer colorectal. En revanche, les macrophages SPP1+ sont enrichis dans les régions tumorales hypoxiques et nécrotiques, étant associés à un mauvais pronostic pour les patients atteints de cancer colorectal.

2. Conservation inter-tissulaire

   • L’étude révèle que les sous-types de macrophages et leurs microenvironnements sont fortement conservés à travers différents tissus et conditions cliniques, agissant comme des “modules de construction” de base des tissus.

3. Macrophages et pronostic

   • Dans le cancer colorectal, une forte infiltration des macrophages IL4I1+ est associée à un bon pronostic, tandis que les macrophages SPP1+ sont souvent liés à un mauvais pronostic.

4. Rôle de l’inflammasome NLPR3

   • L’étude montre que les macrophages NLPR3+ sont associés à une accumulation massive de neutrophiles dans les régions de réponse inflammatoire agressive (cancer du sein, cancer colorectal et maladie de Crohn).

Conclusion et importance

Cet article montre la diversité et l’organisation spatiale des macrophages humains dans les tissus sains et cancéreux, révélant leur rôle spécifique dans différents microenvironnements. Ces découvertes offrent de nouvelles perspectives pour cibler les macrophages dans le traitement des tumeurs, indiquant que viser certains sous-types de macrophages peut être plus prometteur que de supprimer tous les macrophages de manière indifférenciée. De plus, il est mis en lumière le rôle potentiel des macrophages IL4I1+ dans les thérapies anti-CD47 et PD-L1 et fournit pour la première fois des preuves histologiques de la formation d’inflammasomes dans des tumeurs humaines. Les résultats de cette étude offrent un cadre pour explorer les fonctions des macrophages dans des états sains et pathologiques et fournissent des ressources accessibles via le site en ligne (https://magdalenamat.github.io/spatial_mac_map/) pour soutenir continuellement la recherche dans ce domaine.