L’hyperglycémie augmente la susceptibilité du cerveau à l’inflammation neurogène induite par les lipopolysaccharides via le reprogrammation des astrocytes

Introduction au contexte académique

Le diabète est une maladie métabolique chronique qui affecte gravement des millions de personnes dans le monde. Il se caractérise par une hyperglycémie, c’est-à-dire une élévation du niveau de glucose dans le sang. Pendant longtemps, la recherche s’est principalement concentrée sur les effets négatifs de l’hyperglycémie sur les organes périphériques, mais récemment, les scientifiques ont commencé à réaliser que l’hyperglycémie peut également avoir des effets profonds sur le système nerveux central (SNC). L’impact de l’hyperglycémie sur l’inflammation cérébrale et les processus pathologiques des maladies neurodégénératives est significatif, notamment parce que les patients diabétiques sont plus susceptibles de présenter des troubles cognitifs et des lésions cérébrales plus sévères que la population saine. Toutefois, l’effet exact de l’hyperglycémie sur les cellules résidentes du cerveau (en particulier les astrocytes) reste largement inconnu, et cette étude vise à explorer le rôle de l’hyperglycémie dans le déclenchement de l’inflammation cérébrale.

Présentation de la source de l’article

Cet article intitulé “Hyperglycemia enhances brain susceptibility to lipopolysaccharide-induced neuroinflammation via astrocyte reprogramming” a été publié dans le journal “Journal of Neuroinflammation”. Les auteurs incluent Kyung-Seo Lee, Sung-Hyun Yoon, Inhwa Hwang, Jeong-Hwa Ma, Euimo Yang, Rebekah Hyeyoon Kim, Eosu Kim, et Je-Wook Yu (auteur correspondant). Les auteurs sont affiliés à divers départements de recherche de la Faculté de médecine de l’Université Yonsei à Séoul, en Corée du Sud. Cet article a été publié en 2024 et a été soutenu par le National Research Foundation of Korea financé par le gouvernement coréen.

Détails de la recherche

Processus de la recherche

La recherche a d’abord induit une condition hyperglycémique chez les souris par l’administration de streptozotocine (STZ), suivie de tests et d’analyses connexes.

• Souris expérimentales : C57BL/6, Aldh1l1CreERT2, Rosa26-tdTomatofl/fl, et Tmem119-EGFP.
• Induction de l’hyperglycémie : Des souris mâles C57BL/6 âgées de 8 semaines ont reçu de la STZ (150 mg/kg), et 5 jours plus tard, la glycémie à jeun a été mesurée par prélèvement sanguin au niveau de la veine caudale. Les souris ayant une glycémie supérieure à 250 mg/dL ont été sélectionnées pour cette étude.
• Induction de l’inflammation périphérique : Les souris ont reçu une injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS, 0,5 mg/kg).

Le processus de recherche comprend : 1. Analyse par cytométrie en flux : Détection des changements dans les populations de cellules cérébrales. - Les souris ont été placées sous condition hyperglycémique et contrôle. - Analyse du nombre de cellules immunitaires (CD45+) et non immunitaires (CD45-), et détection des changements des microglies (CD45medCD11bmed) et des cellules myéloïdes infiltrantes (CD45hiCD11bhi). - Augmentation des astrocytes détectée par les marqueurs GFAP et Acsa2.

1. Analyse immunohistochimique : Coloration des astrocytes et des microglies avec des anticorps anti-GFAP et anti-Iba1, respectivement.

2. Analyse de séquençage de l’ARN : Séparation et analyse des changements dans le transcriptome des astrocytes.

   • Séparation des astrocytes marqués avec le tdTomato par cytométrie en flux.
   • Analyse de l’expression des gènes différentiels et enrichissement de la fonction biologique (GO).

3. Tests comportementaux :

   • Les tâches de reconnaissance d’objets nouveaux (NOR) et du labyrinthe en Y ont été utilisées pour évaluer les fonctions cognitives.
   • Les souris ont été soumises à une injection de LPS avant les tests comportementaux, et le temps d’exploration et les alternances spontanées ont été calculés.

4. Détection de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) : Évaluation de l’intégrité de la BHE à l’aide du test de la fuite du bleu Evans.

Principaux résultats

1. Prolifération des astrocytes : L’étude a révélé que l’état hyperglycémique induit par la STZ augmentait significativement le nombre d’astrocytes dans le cerveau, sans influencer notablement le nombre de microglies ou de cellules myéloïdes infiltrantes. Les tests ont montré que l’hyperglycémie pouvait induire la prolifération des astrocytes.

2. Reprogrammation des astrocytes :

   • Sous condition hyperglycémique, les astrocytes ont montré des changements transcriptionnels significatifs, notamment des gènes liés à la prolifération cellulaire et à la réponse inflammatoire.
   • Les astrocytes en condition hyperglycémique ont montré une augmentation spécifique de l’expression des gènes de réactivité de type A1.

3. Augmentation de l’inflammation neurogène induite par le LPS périphérique :

   • L’état hyperglycémique a augmenté l’infiltration des cellules myéloïdes dans le cerveau induite par le LPS.
   • La perméabilité de la BHE a augmenté, et la diminution de l’expression de l’aquaporine 4 (AQP4) dans les astrocytes a confirmé davantage les dommages à la BHE.
   • L’évaluation de l’état inflammatoire dans le cerveau a montré une augmentation significative de l’expression des cytokines (comme le TNF-α) induite par le LPS en condition hyperglycémique.

4. Pas d’effet notable de l’hyperglycémie sur l’inflammation périphérique :

   • Les cellules myéloïdes et leur réactivité dans les organes périphériques n’ont pas montré de changements significatifs en condition hyperglycémique.
   • Sous condition hyperglycémique, les macrophages périphériques n’ont pas montré de variation significative dans la production d’IL-6 en réponse à LPS ou poly(I:C).

5. Reprogrammation des astrocytes induite par le glucose :

   • En environnement riche en glucose, les astrocytes ont montré une augmentation significative de l’expression des enzymes glycolytiques et une réactivité accrue au LPS.

6. Déficit fonctionnel cognitif :

   • Les tests comportementaux ont indiqué qu’une injection périphérique légère de LPS altérait significativement les fonctions cognitives des souris hyperglycémiques, alors que les souris à glycémie normale ne présentaient pas cet effet.

Conclusion et signification

Cette étude a démontré que l’hyperglycémie induisait directement la reprogrammation des astrocytes vers un phénotype prolifératif et pro-inflammatoire, augmentant ainsi la sensibilité du cerveau à une inflammation périphérique légère. Cette découverte révèle le rôle clé des astrocytes dans les états pathologiques cérébraux médiés par l’hyperglycémie et pourrait fournir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les maladies cérébrales liées au diabète. Par exemple, des interventions ciblant la reprogrammation des astrocytes induite par l’hyperglycémie pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques pour atténuer la pathologie cérébrale associée aux complications du diabète.

Points forts de l’étude

• Innovation : Première démonstration que l’hyperglycémie entraîne directement la prolifération et la reprogrammation des astrocytes vers un phénotype pro-inflammatoire.
• Découverte majeure : L’hyperglycémie augmente significativement la sensibilité du cerveau aux stimuli inflammatoires périphériques légers, augmentant le risque d’infiltration des cellules myéloïdes dans le cerveau et de déficits cognitifs.
• Valeur pratique : Fournit une nouvelle direction de recherche et des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter les pathologies cérébrales liées au diabète.

Grâce à cette étude, les scientifiques ont approfondi leur compréhension de l’impact de l’hyperglycémie sur les astrocytes et l’inflammation cérébrale, confirmant le rôle crucial des astrocytes dans le maintien de l’homéostasie du système nerveux central, et offrant de nouveaux moyens potentiels d’intervention pour prévenir et traiter les affections cérébrales chez les patients diabétiques.