La stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire atténue l’apoptose des trophoblastes induite par la pré-éclampsie en inhibant la réponse des protéines mitochondriales mal repliées

Contexte de l’étude

La pré-éclampsie est une complication obstétricale grave qui affecte environ 2 à 8 % des grossesses dans le monde. Cette maladie affecte non seulement la santé de la mère, mais menace aussi sérieusement la vie du fœtus. Actuellement, le mécanisme de la pré-éclampsie n’est pas entièrement élucidé et il manque des mesures préventives efficaces. Ces dernières années, des recherches ont montré que la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (TAVNS), en tant que nouvelle méthode de traitement non médicamenteux, a un effet thérapeutique potentiel sur la pré-éclampsie. Cependant, son mécanisme spécifique n’est pas clair.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée conjointement par sept chercheurs, dont Zhao Jing, Yang Yanan et Qin Jiayi, de la Faculté d’acupuncture et de moxibustion, de l’École de santé publique et de l’École de technologie médicale de l’Université de médecine traditionnelle chinoise du Shaanxi, et publiée dans le journal “Neurosci. Bull.” (Bulletin de neurosciences) (DOI: 10.1007/s12264-024-01244-9).

Processus de recherche

Modèles animaux et cellulaires

Cette étude a utilisé des rats Sprague-Dawley et la lignée cellulaire trophoblastique HTR-8/SVneo. Les expériences sur les rats ont été menées conformément aux directives du comité d’éthique sur les animaux de laboratoire de l’Université de médecine traditionnelle chinoise du Shaanxi. Dans l’étude in vivo, les chercheurs ont établi un modèle de réduction de la pression de la pré-éclampsie (RUPP) pour simuler l’ischémie placentaire et l’environnement hypoxique, afin d’évaluer l’effet de la TAVNS. Dans les expériences cellulaires, le chlorure de cobalt (CoCl2) a été utilisé pour traiter les cellules en simulant un environnement hypoxique, afin d’étudier l’effet de l’Ach sur l’apoptose des trophoblastes induite par l’hypoxie.

Traitement TAVNS

Un appareil d’électro-acupuncture a été utilisé pour stimuler le cartilage annulaire des deux oreilles des rats pendant 30 minutes par jour pendant 7 jours consécutifs. Les groupes d’étude étaient le groupe grossesse normale (NP), le groupe RUPP et le groupe RUPP+TAVNS. L’effet de la TAVNS sur la pression artérielle, la morphologie du tissu placentaire et les facteurs inflammatoires a été évalué par la mesure de la pression artérielle, l’ELISA, l’immunofluorescence et le Western Blot.

Principales découvertes

Pression artérielle et facteurs inflammatoires

Les résultats expérimentaux ont montré que la pression systolique (SBP) et la pression diastolique (DBP) des rats du groupe RUPP étaient significativement augmentées, tandis que la TAVNS pouvait réduire significativement la SBP et la DBP induites par RUPP. De plus, les niveaux des facteurs inflammatoires TNF-α et IL-6 dans le tissu placentaire du groupe RUPP étaient significativement augmentés, tandis que la TAVNS pouvait réduire significativement leurs niveaux.

Structure placentaire et morphologie mitochondriale

L’observation au microscope a révélé que la structure de la couche spongieuse trophoblastique et de la couche labyrinthique du placenta des rats du groupe RUPP était endommagée, tandis que le traitement TAVNS restaurait significativement la structure normale du placenta. De plus, la surface des mitochondries des trophoblastes placentaires des rats du groupe RUPP était augmentée, avec des phénomènes de gonflement et de désorganisation des crêtes, tandis que la TAVNS atténuait significativement ces changements.

Acétylcholine (Ach) et ses récepteurs

Les résultats de l’analyse par spectrométrie de masse ont montré que la TAVNS pouvait augmenter la concentration d’Ach dans le tissu placentaire. Les expériences d’immunofluorescence et de Western Blot ont également montré que la TAVNS pouvait augmenter significativement l’expression du récepteur M3 de l’acétylcholine (M3AChR) dans le tissu placentaire.

ROS, mtROS et Uprmt

RUPP a entraîné une augmentation significative du niveau de ROS dans le placenta, tandis que la TAVNS a significativement réduit le niveau de ROS. Les expériences de Western Blot ont montré que l’expression de HSP70 et LONP1 était significativement régulée à la hausse dans le groupe RUPP, tandis que la TAVNS régulait significativement à la baisse leur expression. De plus, l’expression des facteurs pro-apoptotiques caspase-3 clivée et NF-κB-p65 ainsi que du cytochrome C était augmentée dans le tissu placentaire du groupe RUPP, tandis que la TAVNS réduisait significativement l’expression de ces facteurs.

Expériences de knockdown du gène M3AChR

Le système de rétrovirus de souris (LV)-shRNA a été utilisé pour effectuer un knockdown du gène M3AChR. Les résultats ont montré que le knockdown de M3AChR pouvait augmenter significativement l’expression de HSP70, LONP1, caspase-3 clivée et NF-κB-p65, inversant l’effet protecteur de la TAVNS, confirmant davantage le rôle important de M3AChR dans l’effet protecteur de la TAVNS.

Expériences sur le modèle cellulaire induit par l’hypoxie

Dans le modèle cellulaire in vitro, l’Ach a significativement amélioré la diminution de l’activité cellulaire, l’apoptose et la surproduction de mtROS causées par le CoCl2, et son effet était dépendant de la concentration. Les résultats de l’observation au TEM ont montré que l’Ach pouvait réduire significativement le gonflement mitochondrial et la désorganisation des crêtes causés par le CoCl2. De plus, les résultats de la cytométrie en flux ont montré que l’Ach pouvait augmenter significativement le nombre d’agrégats rouges de JC-1, indiquant son effet protecteur sur la fonction mitochondriale. Les expériences de Western Blot ont également montré que l’Ach pouvait réguler significativement à la baisse l’expression de HSP70 et LONP1, et inhiber la libération du cytochrome C.

Conclusion de l’étude

Cette étude révèle pour la première fois que la TAVNS réduit l’apoptose des trophoblastes placentaires, améliore la fonction placentaire et atténue la pré-éclampsie en favorisant la libération d’Ach, inhibant la production de mtROS, et régulant ainsi à la baisse l’Uprmt. L’étude suggère que l’Uprmt pourrait être une nouvelle cible moléculaire pour la protection des trophoblastes placentaires, et que l’effet protecteur de l’Ach sur les mitochondries joue un rôle clé dans l’atténuation des lésions liées à la pré-éclampsie.

Signification et points forts de l’étude

Cette étude élargit non seulement la compréhension du mécanisme physiopathologique de la pré-éclampsie, mais fournit également de nouvelles pistes pour son traitement. La TAVNS, en tant que méthode de traitement non médicamenteuse, présente l’avantage d’être sûre et d’avoir peu d’effets secondaires, avec un important potentiel d’application clinique. L’étude a également découvert l’effet inhibiteur de l’Ach sur la réponse des protéines mitochondriales mal repliées et la voie de l’apoptose, avec M3AChR jouant un rôle clé dans son effet protecteur, fournissant ainsi de nouvelles cibles moléculaires pour le développement futur de médicaments ciblés.