Cadre d’évaluation et de rapport pour les découvertes fortuites dans les tests génétiques cliniques

Contexte de la recherche

Dans la pratique clinique actuelle, le séquençage du génome clinique (clinical genome sequencing, CGS) devient progressivement un outil important pour le diagnostic des maladies génétiques rares. Cependant, le séquençage du génome révèle souvent des découvertes fortuites (incidental findings, IFs), c’est-à-dire des résultats inattendus sans rapport avec l’objectif du test. En l’absence de directives universellement acceptées pour guider le retour des IFs, les politiques de rapport des IFs sont inégales et manquent de transparence. Par conséquent, les chercheurs ont développé un nouveau cadre pour guider l’évaluation et le retour des IFs rencontrées lors du processus de CGS. Ce cadre se concentre sur la signification clinique et l’actionnabilité des IFs, et propose une approche par étapes avec des points d’arrêt pour recommander ou non le retour des IFs.

Source de l’article

Cet article a été réalisé conjointement par Carolyn M. Brown, Laura M. Amendola, Anjana Chandrasekhar et plusieurs autres chercheurs d’Illumina Laboratory Services (ILS), San Diego, un laboratoire clinique accrédité CAP et certifié CLIA. L’article a été publié dans l’« European Journal of Human Genetics » en 2024 et mis en ligne le 2 avril 2024.

Processus de recherche

Développement du cadre

Un groupe de travail interne composé de deux scientifiques en génomique clinique, deux conseillers en génétique et un directeur de laboratoire a été formé, se réunissant chaque semaine à partir de 2019. Une enquête a été menée auprès des médecins cliniciens collaborateurs pour évaluer leurs points de vue sur les IFs. Sur la base des résultats de l’enquête, d’une revue de la littérature et des recommandations d’organisations professionnelles, des seuils de signification clinique et d’actionnabilité ont été déterminés. Le prototype du cadre a été comparé aux décisions de flux de travail antérieures pour assurer la pertinence clinique des décisions de rapport.

Tests CGS

Les chercheurs ont effectué des CGS sur des échantillons d’ADN collectés, utilisant la technologie de séquençage Illumina pour le séquençage de nouvelle génération. Le traitement des données comprenait l’alignement des lectures, la détection des variants, l’annotation et le filtrage complet des variants. Les tests pouvaient détecter les variants mononucléotidiques (SNVs), les petits événements d’insertion et de délétion, les variants du nombre de copies (CNVs), etc.

Résultats

Entre janvier 2021 et juin 2022, 720 patients ont subi des CGS. Au cours de cette période, 38 IFs ont été retournés chez 37 patients, couvrant 19 gènes uniques. Les types de maladies les plus couramment impliqués dans ces IFs comprenaient les troubles hématologiques, la susceptibilité au cancer, les maladies cardiaques et rénales. La mise en œuvre du cadre a permis de retourner des IFs actionnables chez environ 5,1% des patients, ce pourcentage tombant à 3,1% si l’on exclut la déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

Conclusion de l’étude

La mise en œuvre de ce cadre a apporté cohérence et transparence au rapport clinique des IFs, répondant à un besoin crucial dans le domaine de la génomique et devenant un modèle pour l’évaluation et le rapport standardisés des IFs.

Points forts de l’étude

Les points forts de cette étude comprennent : le cadre proposé augmente la cohérence des décisions de rapport ; l’approche agnostique du cadre en termes de gènes pourrait également accroître l’équité dans l’identification et le retour des types d’IFs à travers différentes populations de patients ; et le cadre reste cohérent avec les décisions de retour d’IF d’autres groupes, étant actionnable pour de nombreux gènes rapportés dans la littérature ou ultérieurement considérés comme des gènes d’action médicale par l’ACMG.

Limites de l’étude

Les limites de cette étude résident dans le fait que les préférences des fournisseurs pour le retour des IFs peuvent ne pas être représentatives, étant donné un taux de réponse inférieur à 25%. De plus, l’expression des informations relatives aux gènes de sprint peut être limitée.