システム性糖質コルチコイド産前曝露と子世代の精神障害の関連に関する研究

学術的背景

糖質コルチコイド（glucocorticoids）は、早産リスクが高い妊婦や自己免疫疾患を有する妊婦に広く使用されています。これらは、新生児の罹患率や死亡率の軽減、あるいは炎症反応を抑制することで症状を軽減するといった効果があります。一方で、糖質コルチコイドは中枢神経系（CNS）の発達を含む胎児発育に重要な役割を果たしますが、妊娠中に過剰な糖質コルチコイドへの曝露によって、複数のメカニズムを通じて子世代の精神障害リスクが高まる可能性があります。現在までに一部の研究が糖質コルチコイド産前曝露と子世代の精神障害との関連を調査してきましたが、多くはサンプルサイズが小さい、追跡期間が短い、交絡因子の管理が不十分といった問題を抱えています。このため、医学界および産科界はこのトピックに関するさらなる研究の必要性を訴えています。

論文情報

この研究は、デンマークのオーフス大学病院、ロンドン大学、オーデンセ大学病院などの機関に所属するKristina Laugesen（博士）、Nils Skajaa（博士）、Irene Petersen（博士）らによって実施されました。研究は2025年1月3日に《JAMA Network Open》で発表され、タイトルは「システム性糖質コルチコイド産前曝露と子世代の精神障害の関連（Mental Disorders Among Offspring Prenatally Exposed to Systemic Glucocorticoids）」です。

研究デザインと方法

研究デザイン

本研究は、デンマークの全国的な母子人口登録データを基にしたコホート研究で、1996年から2016年にかけてデンマークで生まれたすべての生存出生児を対象にしており、2018年12月31日まで追跡調査を行っています。本研究の主な目的は、システム性糖質コルチコイドへの産前曝露を受けた子世代と曝露を受けていない子世代の15歳時点での精神障害リスクを比較することです。

研究対象

最終的に1,061,548名の乳児が研究に含まれました。その中には、早産リスクのある母親から生まれた31,518名と、自己免疫性または炎症性疾患を持つ母親から生まれた288,747名が含まれています。曝露群（母親が妊娠中にシステム性糖質コルチコイドを使用した児）と非曝露群（母親が使用していない児）を比較しています。

曝露の定義

早産リスクがある妊婦については、妊娠中の糖質コルチコイド（例：ベタメタゾン）の使用を曝露と定義しました。自己免疫性または炎症性疾患を持つ妊婦については、妊娠中に1回以上の糖質コルチコイド使用（例：プレドニゾロン）を曝露と定義しました。その累積用量に基づき、低用量（<250 mg）、中用量（250-499 mg）、高用量（≥500 mg）の3カテゴリーに分類しました。

主なアウトカム

本研究では、以下の4つの精神障害群の発症リスクを評価しました：自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorders）、知的障害（intellectual disabilities）、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、および気分・不安・ストレス関連障害（mood, anxiety, and stress-related disorders）。これらの精神障害の診断は、デンマークの国家患者登録システムに記録された外来および入院データに基づいています。

統計解析方法

研究ではKaplan-Meier推定器を使用して15年間の粗リスクと調整リスクを算出し、標準化有病率加重法（standardized morbidity ratio weighting）を用いて交絡因子を調整しました。また、兄弟姉妹対照分析や用量反応分析など、感度分析を実施して結果の堅牢性を検証しました。

主な結果

早産リスク群の結果

早産リスクのある母親から生まれた乳児では、以下の調整後リスクが観察されました： - 自閉症スペクトラム障害：曝露群6.6% vs 非曝露群4.3%（相対リスクRR=1.5） - 知的障害：曝露群1.6% vs 非曝露群1.3%（RR=1.3） - ADHD：曝露群5.8% vs 非曝露群4.3%（RR=1.3） - 気分・不安・ストレス関連障害：曝露群7.2% vs 非曝露群4.6%（RR=1.5）

自己免疫疾患群の結果

自己免疫性または炎症性疾患を持つ母親から生まれた乳児では、以下の調整後リスクが観察されました： - 自閉症スペクトラム障害：曝露群4.8% vs 非曝露群3.8%（RR=1.3） - 知的障害：曝露群1.1% vs 非曝露群0.8%（RR=1.4） - ADHD：曝露群5.5% vs 非曝露群4.4%（RR=1.3） - 気分・不安・ストレス関連障害：曝露群6.6% vs 非曝露群4.6%（RR=1.4）

感度分析

本研究では、兄弟姉妹対照分析と能動的対照分析により、結果の堅牢性がさらに確認されました。兄弟姉妹対照分析では、曝露群と非曝露群の複合アウトカムについて相対リスクが1.4（95%信頼区間CI, 0.5-3.9）と推定されました。能動的対照分析では、複合アウトカムについて相対リスクが1.7（95% CI, 1.1-3.5）と推定されました。

結論と意義

本研究では、システム性糖質コルチコイドへの産前曝露が子世代における特定の精神障害リスクの増加と関連することが示されました。絶対リスク差は小さいものの、妊婦における糖質コルチコイドの使用において慎重な対応が必要であることを支持しています。また、将来的な研究の方向性として、不必要な曝露を削減する方法の探求や代替薬剤の安全性評価が示唆されます。

研究のハイライト

1. 革新的な研究デザイン：同じ基礎疾患を持つ母親間で曝露と非曝露を比較することで、交絡因子の影響を軽減。
2. 大規模なサンプルサイズ：100万人を超える出生児を含む。
3. 長期追跡：子世代が15歳に達するまでの精神障害リスクを評価。
4. 多面的な分析：主要解析に加え、感度分析および用量反応分析も実施。

研究の限界

1. 交絡因子：疾病の重症度など、完全には制御できない交絡因子が残る可能性。
2. 曝露分類：薬物処方記録に依存しているため、実際の服薬状況を反映できない。
3. 追跡期間：調査期間が十分長い一方で、さらなる長期追跡が必要な可能性。

まとめ

本研究は、糖質コルチコイドの産前曝露と子世代の精神障害リスクの関連に新たなエビデンスを提供し、妊婦における糖質コルチコイド使用における慎重な検討の重要性を示しました。今後の研究では、不必要な曝露を減らし、代替薬剤の安全性を評価することが期待されます。