リスク選好を支配する視床下部-ハブヌラ回路

2025-02-18 Tue
下丘脳-縄状体回路がリスク選好を制御する研究学術的背景複雑で不確実な環境において、動物は生存に有利な意思決定を行うためにリスクを評価する必要があります。安全な選択肢とリスクのある選択肢の間で、動物は通常、ある選択肢に対して強い選好を示し、その選好は長期間にわたって一貫して維持されます。しかし、このリスク選好がどのように脳内でコードされているかについては依然として不明です。縄状体（lateral habenula, lhb）は価値に基づく行動に重要な役割を果たすと考えられていますが、リスク選好に関する意思決定における具体的な役割はまだ解明されていません。本研究は、特に下丘脳-縄状体回路がこのプロセスで果たす役割に焦点を当てて、脳内におけるリスク選好を制御する神経回路を明らかにすることを目指しています。
論文の出典この論文は、スイスのチューリッヒ大学（University of Zurich）およびチューリッヒ工科大学（ETH Zurich）のDominik Groos、Anna Maria Reuss、Peter Rupprechtらの研究チームによって共同執筆されました。2025年2月に『Nature Neuroscience』誌に「A distinct hypothalamus–habenula circuit governs risk preference」と題して発表されました。本研究は、チューリッヒ大学脳研究所やチューリッヒ神経科学センターなど、多数の機関からの支援を受けました。
研究の流れと結果1. 実験設計と動物モデル研究チームはまず、マウスのリスク選好をテストするために、バランス型二択選択課題（balanced two-alternative choice task）を設計しました。この課題では、マウスは2つの給水口のいずれかを選択します。一方の給水口は安定して5マイクロリットルのショ糖溶液を提供する（安全な選択肢）、もう一方は25%の確率で17マイクロリットル、75%の確率で1マイクロリットルの報酬を提供します（リスクのある選択肢）。両方の選択肢の期待値は同じですが、リスクが異なります。この研究には合計で144匹の雄性マウスと22匹の雌性マウスを使用し、複数の実験グループに分けられました。
2. 行動学的実験行動学的実験を通じて、研究チームはマウスがリスク選好に関して顕著な個体差を示すことを発見しました。大多数のマウスは安全な選択肢を好む傾向があり（リスク回避型）、少数のマウスはリスクのある選択肢を好み（リスク志向型）、一部のマウスは2つの選択肢の間で頻繁に切り替えました（リスク中立型）。このリスク選好はオプションの位置が反転しても何週間にもわたり安定していました。さらに、リスク回避型のマウスは損失を経験した後、安全な選択肢に戻る傾向があり、リスク志向型のマウスは再びリスクのある選択肢を選ぶ傾向があることがわかりました。
3. 神経活動の記録縄状体がリスク選好に関連する意思決定で果たす役割を研究するために、研究チームは光ファイバー光度測定法（fiber photometry）および二光子カルシウムイメージング（two-photon calcium imaging）技術を使用して、マウスの縄状体ニューロンの活動を記録しました。その結果、縄状体ニューロンは意思決定前の活動において個々のマウスのリスク選好を反映することが示されました。具体的には、選好される選択肢が選ばれる前に縄状体ニューロンの活動が有意に増加し、それが安全な選択肢であろうとリスクのある選択肢であろうと同じでした。この活動パターンは過去の意思決定結果とは無関係であり、縄状体がこれから行う選択情報をエンコードしていることを示しています。
4. 単一細胞レベルでの分析単一細胞レベルでは、研究チームは縄状体内に「リスク選好選択細胞」（risk-preference-selective cells, RPSCs）という特定の細胞群が存在することを発見しました。これらの細胞は意思決定前に選好される選択肢に対して特異的な反応を示します。RPSCsのうち、47.9%は選好される選択肢が選ばれたときに活動が増加し、37.2%は非選好選択肢が選ばれたときに活動が増加しました。この選択性の活動はマウスの個体リスク選好と強く相関していました。
5. 下丘脳-縄状体回路の機能研究全脳解剖追跡（whole-brain anatomical tracing）および多ファイバー光度測定法（multi-fiber photometry）を通じて、研究チームは内側下丘脳（medial hypothalamus, mh）から縄状体へのグルタミン酸作動性投射がリスク選好に関連する意思決定で重要な役割を果たしていることを発見しました。これに対し、外側下丘脳（lateral hypothalamus, lh）からの投射は顕著な行動関連性を示しませんでした。さらなる光遺伝学的実験により、mh→lhb投射を抑制すると、マウスの意思決定の確信度とリスク選好レベルが大幅に低下することが示されました。
6. シナプス機構の研究離体電気生理学的実験を通じて、研究チームはmh→lhb投射がグルタミン酸だけでなくGABA（γ-アミノ酪酸）も放出することを発見しましたが、lh→lhb投射は主にグルタミン酸を放出します。この二重神経伝達物質放出メカニズムは、縄状体ニューロンの活動に精密な調整を提供している可能性があります。
研究結論本研究は、下丘脳-縄状体回路がリスク選好に関連する意思決定で重要な役割を果たしていることを明らかにしました。具体的には、内側下丘脳はグルタミン酸/GABA共放出メカニズムを通じて縄状体ニューロンの活動を制御し、それによってマウスのリスク選好行動に影響を与えています。この発見は、脳内の意思決定メカニズムに対する理解を深めるだけでなく、うつ病などの精神疾患の研究にも新しい視点を提供します。
研究のハイライト革新的な行動学的課題：研究では、バランス型二択選択課題を設計し、マウスのリスク選好タイプを効果的に区別できるようになりました。
多面的な神経活動記録：光ファイバー光度測定法、二光子カルシウムイメージング、光遺伝学的手法を組み合わせることで、縄状体がリスク選好に関連する意思決定で果たす役割を包括的に明らかにしました。
シナプスメカニズムの新発見：mh→lhb投射がグルタミン酸/GABA共放出機能を持つことが初めて発見され、神経回路の精密な調整を理解するための新しい視点を提供しました。
種を超えた進化的保存性：研究結果は、下丘脳-縄状体回路が進化的に高度に保存されており、多くの動物で同様の機能を果たしている可能性があることを示唆しています。
研究の意義本研究の科学的価値は、リスク選好を制御する具体的な神経回路を明らかにし、複雑な意思決定行動の理解に新たな神経生物学的基盤を提供することにあります。また、研究結果は精神疾患の治療に潜在的な標的を提供する可能性もあり、例えば、下丘脳-縄状体回路を調整することで、うつ病患者の意思決定障害を改善できるかもしれません。総じて、この研究は神経科学分野の発展を促進するだけでなく、臨床医学にとっても重要な理論的サポートを提供します。