マクロファージにおける自噬誘導と炎症制御におけるUBXN6の役割

2025-01-08 Wed
UBXN6によるマクロファージにおけるオートファジー誘導と炎症制御の重要な役割背景紹介自然免疫システムは、病原体の侵入や炎症反応に対する防御の第一線として機能します。単球やマクロファージは自然免疫システムの主要な細胞タイプであり、感染や炎症過程において重要な役割を果たします。しかし、これらの細胞の機能が異常化すると、有害な炎症反応を引き起こす恐れがあります。そのため、単球やマクロファージがどのように炎症および自然免疫応答を調節しているかを理解することは、感染や炎症性疾患（例：敗血症）に対応する新しい治療戦略を開発するために重要です。これまでの研究でこの分野に関する重要な洞察が得られていますが、炎症と自然免疫の間の微妙なバランスのメカニズムについては完全には解明されていません。
プロテオスタシス (proteostasis) は、細胞内のタンパク質平衡を維持するための重要な生物学的プロセスであり、オートファジー (autophagy)、小胞体関連タンパク質分解 (ERAD)、およびプロテアソーム分解などの複数の経路を含みます。オートファジーは、大規模なタンパク質凝集体や損傷したオルガネラを溶解する溶酵経路であり、免疫応答や炎症反応の調節において重要な役割を果たします。一方、ERAD経路は、小胞体内で誤って折りたたまれたタンパク質や正しい構造が形成されないタンパク質の分解を通じてプロテオスタシスを維持します。Valosin-containing protein (VCP)/p97 は、多様な細胞活動に関連するATPアーゼであり、オートファジー、ERAD、遺伝子発現およびオルガネラの生合成を調節して細胞の恒常性を支えます。UBXN6 は p97 と相互作用する補助因子の1つですが、自然免疫システムにおける具体的な役割はまだ十分に研究されていません。
研究概要本研究の著者には、Young Jae Kim、Sung-Gwon Lee、So Young Park などがおり、大韓民国忠南（チュンナム）国立大学医学部、アメリカ国立衛生研究所（NIH）、全南（チョルナム）大学などの研究機関が参加しています。本研究は、2024年10月23日に『Cellular & Molecular Immunology』誌に掲載され、「UBXN6はマクロファージにおけるオートファジー誘導と炎症制御において必須である」という題で発表されました。
研究の流れおよび結果1. 敗血症患者におけるUBXN6の発現増加研究チームは、RNAシーケンスを用いて敗血症患者の末梢血単核細胞（PBMCs）における遺伝子発現の変化を解析しました。その結果、UBXN6が敗血症患者において顕著に増加し、炎症関連遺伝子の発現とは負の相関を示し、自噬関連遺伝子（例：FOXO3）の発現とは正の相関を示しました。これにより、UBXN6が敗血症患者で炎症応答を制御する上での重要な調節因子として機能している可能性が示唆されました。
2. マクロファージにおけるUBXN6欠損が炎症応答を悪化させるUBXN6の機能をさらに明確にするため、研究チームはUBXN6が欠損した髄系細胞特異的マウスモデルを構築しました。その結果、UBXN6を欠損したマウスのマクロファージでは、リポ多糖（LPS）で刺激された際に炎症応答が顕著に増加し、TNF、IL-1βなどの炎症性サイトカインやCCL3、CCL4などのケモカイン発現が増加しました。さらに、UBXN6欠損はミトコンドリアの酸化ストレスを増加させ、自噬およびERAD経路を損傷しました。
3. UBXN6は自噬およびERAD経路を介して炎症を抑制する研究チームは、UBXN6が欠損したマクロファージが自噬誘導刺激（例：飢餓、LPS）に応答した際に、自噬小体の形成が著しく減少することを発見しました。さらに、UBXN6欠損はERAD関連遺伝子（例：SEL1L、SYVN1）の発現を抑制し、これにより酸化ストレスと炎症応答をさらに悪化させました。この結果により、UBXN6は自噬およびERAD経路を調節することで、イメージングデータを基にマクロファージにおいて抗炎症効果を発揮することが示されました。
4. UBXN6が免疫代謝リモデリングを調節する代謝プロファイリング解析では、UBXN6欠損マクロファージが有酸素解糖に代謝をシフトすること、および分岐鎖アミノ酸（BCAAs）が著しく増加することが分かりました。これらの代謝変化は、mTORシグナル経路の活性化を引き起こし、転写因子EB（TFEB）の核移行を抑制することでリソソームの生物発生を影響しました。この発見は、UBXN6が免疫代謝を調節する重要な役割を果たしていることを示しています。
5. UBXN6が体内で炎症を制御する役割体内実験では、UBXN6欠損マウスがLPS誘導炎症に対して感受性が強くなり、高い死亡率や肺・脾臓など複数の臓器で炎症反応が増加しました。さらに、UBXN6欠損は急性肺損傷モデルにおけるミトコンドリア損傷を増加させました。これらの結果は、UBXN6が体内で炎症応答やミトコンドリア機能を調節する保護的役割を果たしていることを示唆しています。
結論と重要性本研究は、UBXN6がマクロファージにおけるオートファジー誘導および炎症制御において重要な役割を果たしていることを明らかにしました。UBXN6は自噬、ERAD、および免疫代謝経路を調節することで、ミトコンドリア恒常性を維持し、炎症応答を抑制します。この発見により、敗血症などの炎症性疾患の発病メカニズムの理解が深まり、UBXN6を標的とした新しい治療戦略の可能性が示されました。
研究のハイライト敗血症患者におけるUBXN6の顕著な上昇：UBXN6が炎症遺伝子との負の相関を持つ。
自噬とERAD調節：UBXN6はマクロファージにおけるこれらの重要経路を維持し、酸化ストレスと炎症を抑制する。
免疫代謝リモデリング：UBXN6の欠損で生じる代謝変化が炎症をさらに悪化させる。
体内での抗炎症機能：全身性炎症状況下で、UBXN6の欠損が炎症を悪化させる。
研究の価値本研究は、マクロファージ内のUBXN6の新しい機能を明らかにし、敗血症などの炎症性疾患の病態生理学を理解するための新しい視点を提供しました。UBXN6を調節することで、敗血症およびその他の炎症性疾患の治療に新たなアプローチを提供できる可能性があります。