基底核と関連疾患：細胞および回路機能障害から治療まで
基底核におけるA2A受容体とCB1受容体のGABAおよびグルタミン酸放出における相互作用
背景紹介
基底核（Basal Ganglia）は、運動制御と報酬行動を司る脳の重要な構造です。これは皮質と視床からの興奮性入力を受け取り、その80％のシナプスはグルタミン酸作動性（glutamatergic）であり、次に多いシナプスタイプはGABA作動性（GABAergic）です。これらのシナプスの調節は、アデノシン（adenosine）、アセチルコリン（acetylcholine）、ドーパミン（dopamine）、および内因性カンナビノイド（endocannabinoids）などのさまざまな神経調節物質に依存しています。アデノシンはA1受容体（A1R）とA2A受容体（A2AR）を介してシナプス伝達を調節し、内因性カンナビノイドはCB1受容体（CB1R）を介して神経伝達物質の放出を抑制します。しかし、GABA作動性シナプスにおけるA2ARとCB1Rの相互作用はまだ完全には解明されていません。
この研究は、基底核のGABA作動性神経終末におけるA2ARとCB1Rの機能的相互作用を探求し、グルタミン酸作動性シナプスにおける相互作用と比較することを目的としています。GABAとグルタミン酸の放出におけるこれらの受容体の調節メカニズムを研究することで、研究者は神経調節におけるそれらの複雑な関係を明らかにし、関連する神経系疾患の治療に新たな知見を提供することを目指しています。
論文の出典
本論文は、Samira G. Ferreira、Rafael M. Bitencourt、Pedro Garção、Rodrigo A. Cunha、およびAttila Köfalviによって共同執筆されました。著者らは、ポルトガルのコインブラ大学（University of Coimbra）の神経科学と細胞生物学センター（CNC）および革新生物医学とバイオテクノロジーセンター（CIBB）に所属しています。論文は2025年に『European Journal of Neuroscience』誌に掲載され、DOIは10.1111/ejn.16642です。
研究の流れと結果
1. 実験設計と方法
研究は主に以下のステップで構成されています：
a) シナプトソーム（Synaptosome）の調製と神経伝達物質放出実験
研究者らは、ラットとマウスの線条体からシナプトソームを分離し、高カリウム（KCl）刺激によってGABAとグルタミン酸の放出を誘発しました。実験では、放射性標識されたGABA（[3H]GABA）とグルタミン酸（[14C]glutamate）を使用して神経伝達物質の放出をモニタリングしました。CB1R作動薬WIN55212-2およびA2AR選択性作動薬CGS21680または拮抗薬SCH58261、ZM241385を添加することで、これらの薬物が神経伝達物質の放出に及ぼす影響を観察しました。
b) 結合実験（Binding Experiments）
A2ARとCB1Rの相互作用をさらに研究するために、研究者らは放射性リガンド結合実験を行いました。[3H]ZM241385と[3H]SR141716Aを使用して、それぞれA2ARとCB1Rを標識し、異なる薬物処理下でのこれらの受容体の結合パラメータ（BmaxとKd）を測定しました。
c) ノックアウトマウス実験
研究者らは、A2ARとCB1Rのノックアウト（KO）マウスを使用し、これらのマウスと野生型（WT）マウスとの間で神経伝達物質の放出と受容体結合の違いを比較しました。
2. 主な結果
a) CB1Rを介したGABA放出抑制はA2ARリガンドによって調節される
研究により、WIN55212-2がCB1Rを活性化することで、高カリウム誘発性のGABA放出を著しく抑制することが明らかになりました。しかし、A2AR選択性作動薬CGS21680または拮抗薬SCH58261を同時に添加すると、WIN55212-2の抑制作用が著しく弱まりました。特に、A2AR拮抗薬ZM241385は、WIN55212-2によるGABA放出の抑制を完全に阻害しました。
b) A2ARリガンドがCB1R結合パラメータに及ぼす影響
結合実験により、A2ARリガンドCGS21680とSCH58261がCB1Rの親和性を低下させ（Kd増加）、ZM241385がCB1Rの最大結合部位（Bmax）を減少させることが示されました。これらの結果は、A2ARリガンドがCB1Rの結合特性を変化させることでその機能を調節していることを示唆しています。
c) ノックアウトマウス実験の結果
A2ARノックアウトマウスでは、WIN55212-2がGABAの放出を抑制できませんでしたが、グルタミン酸放出では依然として抑制作用を示しました。これは、GABA作動性シナプスにおいてA2ARがCB1Rの機能に独特の調節作用を持っていることを示しています。
3. 結論と意義
この研究は、基底核のGABA作動性神経終末においてA2ARとCB1Rが異種四量体（heterotetramer）を形成する機能的な証拠を初めて提供しました。研究により、A2ARリガンドがCB1Rの結合特性を変化させることでその機能を調節し、神経伝達物質の放出に影響を与えることが明らかになりました。この発見は、A2ARとCB1Rの神経調節における複雑な相互作用を明らかにするだけでなく、パーキンソン病や統合失調症などの関連する神経系疾患の治療に新たな潜在的なターゲットを提供します。
研究のハイライト
- A2ARとCB1Rの異種四量体：この研究は、GABA作動性神経終末においてA2ARとCB1Rの異種四量体を初めて発見し、その神経伝達物質放出における調節作用を明らかにしました。
- A2ARリガンドの独特な作用：研究により、異なるA2ARリガンド（CGS21680、SCH58261、ZM241385など）がCB1Rの機能に異なる調節作用を持つことが示され、選択的薬物の開発に新たな視点を提供しました。
- ノックアウトマウス実験による検証：A2ARとCB1Rノックアウトマウスを使用することで、研究者らはGABA作動性シナプスにおけるA2ARのCB1R機能に対する独特な調節作用を検証しました。
その他の価値ある情報
この研究は、線条体の神経調節におけるA2ARとCB1Rの相互依存性も明らかにしました。研究により、A2ARの欠失がCB1Rの結合部位を減少させ、CB1Rの欠失がA2ARの結合特性に影響を与えることが示されました。この発見は、これらの受容体が神経系疾患において果たす役割をさらに研究するための重要な実験的基盤を提供します。
この研究は、基底核におけるA2ARとCB1Rの相互作用に関する理解を深めるだけでなく、関連疾患の治療に新たな潜在的なターゲットを提供します。