腫瘍細胞内因性のエピジェネティック異常が癌関連線維芽細胞の異質性を形成し、膵臓癌を代謝的に支持する

2024-05-27 Mon
腫瘍細胞内在のエピジェネティクスの不調が癌関連線維芽細胞の多様性を形成し、膵臓癌を代謝的にサポートする著者の寧寧牛、徐慶申、鄭王、…、庫栄姜、于峰施、敬学徐は「腫瘍細胞内在のエピジェネティクスの不調が癌関連線維芽細胞の多様性を形成し、膵臓癌を代謝的にサポートする」という題名の論文を2024年5月13日に《Cancer Cell》に発表しました。本論文は腫瘍細胞内部のSETD2欠失がエピジェネティクスの再プログラムおよびBMPシグナル経路の活性化を通じて、癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）が脂質を豊富に含む亜群に分化し、それにより腫瘍細胞に代謝燃料を提供し、腫瘍の進展を促進する詳細を述べています。
学術的背景膵臓癌、特に膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）は致命性が非常に高い固形腫瘍の一つで、その致病原因は腫瘍細胞の分子変化と腫瘍微小環境（tumor microenvironment, TME）の変化に関連しています。TMEには大量のCAFsがあり、これらは腫瘍の始動、転移、代謝再プログラム、免疫逃避および薬物耐性に重要な役割を果たします。しかし、腫瘍細胞内在の遺伝子変異およびエピジェネティクスの不調がCAFsの多様性およびその機能に及ぼす影響は未だ不明です。SETD2は重要なヒストンH3K36トリメチル転移酶として、多くの癌において変異または欠失が確認されており、これは個別化治療の戦略立案に重要な意味を持ちます。
研究の発端本研究は寧寧牛、徐慶申、鄭王およびそのチームによって共同で行われ、チームメンバーは上海交通大学医学院、西安交通大学第一付属病院、南京医科大学第一付属病院、同済大学などの複数の研究機関からなるもので、2024年5月13日に《Cancer Cell》に発表されました。
研究のプロセス研究はまず遺伝子セットエンリッチメント分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）によりSETD2欠失及び腫瘍代謝におけるその役割を分析しました。次に単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）技術を利用し、マウスモデルで脂質を豊富に含むCAF亜群を特定しました。これらのCAFはABCA8Aを通じて脂質を運搬し、腫瘍細胞のミトコンドリア酸化リン酸化（oxphos）に必要なエネルギーを提供します。
遺伝子セットエンリッチメント分析: TCGAおよびQCMGデータベースを分析したところ、SETD2欠失とKRAS変異の共同作用下で膵臓癌における酸化リン酸化が著しく増強されることがわかりました。
単一細胞RNAシーケンシング: SETD2欠失のあるマウス膵臓腫瘍における酸化リン酸化の増強をさらに確認し、UMAP分析によりさまざまな細胞クラスターが発見されました。その中には異なるマーカーを持つ腺房細胞および導管細胞、そしてCAFsが含まれていました。
脂質を豊富に含むCAFの特定: ABCA8Aで標識された脂質を豊富に含むCAFがSETD2欠失の膵臓腫瘍で著しく増加しており、これらのCAFが提供する脂質が酸化リン酸化を通じて腫瘍細胞の代謝需要をサポートすることが示されました。特に遺伝子セット分析では、これらのCAFが酸化リン酸化、脂質代謝などの経路を豊富に含んでいることが示されました。
脂質輸送機構: ABCA8Aが脂質輸送プロセスにおいて重要な役割を果たすことを検証しました。共培養実験および脂質パルストラッキングにより、ABCA8A過剰発現のCAFが脂質を効率的に腫瘍細胞に輸送し、それによって腫瘍のoxphos代謝を促進することが確認されました。
主な結果酸化リン酸化の増強: SETD2欠失の膵臓腫瘍において、酸化リン酸化が著しく増強されました。また、単一細胞シーケンシングによりこの代謝再プログラム現象が確認されました。
脂質を豊富に含むCAF亜群: ABCA8Aで標識されたCAFsがSETD2欠失背景下で著しく増加し、これらのCAFが脂質代謝特性を通じて腫瘍細胞の酸化リン酸化をサポートしました。
脂質輸送プロセスの重要タンパク: さらなる研究により、ABCA8Aが脂質輸送プロセスにおいて重要な役割を果たしていることが判明しました。CAFが高密度リポタンパク（HDL）粒子を分泌し、脂質を腫瘍細胞に伝達し、その成長をサポートしました。
臨床関連性分析: ヒト膵臓癌（hPDAC）患者において、h3k36me3低発現がより高い割合のabca8+fap+CAFsおよび増加した腫瘍細胞酸化リン酸化と密接に関係することが確認されました。
結論および意義本研究は腫瘍細胞のエピジェネティクスの不調がCAFsの多様性を再プログラムすることにより腫瘍代謝需要をサポートするメカニズムを明らかにし、SETD2欠失が膵臓癌の代謝再プログラムにおける重要な役割を強調します。SETD2欠失に対するoxphos標的治療戦略が膵臓癌患者に新たな治療機会をもたらす可能性が示唆されます。
研究のハイライトエピジェネティクスの不調がCAFsに及ぼす影響を解明: 本研究は、h3k27acの異常な蓄積を通じてSETD2欠失がCAFを脂質豊富な亜群に分化させる過程を初めて系統的に解明しました。
新たなCAF亜群の特定と特性化: scRNA-seq技術を通じて脂質を豊富に含むCAF亜群を特定し、その腫瘍代謝における重要な役割を明らかにしました。
新たな治療戦略の提案: 研究結果は、oxphos標的療法が特にSETD2欠失の膵臓癌患者に有効である可能性を示し、今後の臨床治療に新たな視点を提供します。
その他の関連情報研究データおよびコードは次のリンクでアクセスできますhttps://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.005、詳細な実験方法および統計分析は付録でさらに詳述されています。本研究は複数の科学基金の支援を受け、複数の主要な実験室および病理資源を利用して行われました。すべての参加者の貢献と協力に感謝します。
本研究を通じて、膵臓癌の代謝調節と腫瘍微小環境についてより深く理解できました。今後の治療法は膵臓癌の臨床治療の格局を再形成する可能性があります。