全組織トランスクリプトームワイド関連研究により、不眠症の新たな感受性遺伝子を特定
跨組織トランスクリプトームワイド関連研究による新しい不眠症感受性遺伝子の同定
背景紹介
不眠症は、世界で2番目に一般的な精神疾患であり、世界人口の約3分の1に影響を及ぼしています。不眠症は生活の質を低下させるだけでなく、心血管疾患、代謝障害、気分障害、神経変性疾患のリスクを増加させる可能性があります。不眠症は遺伝的に有意な要素を持っていますが（遺伝率は約22%-25%）、その遺伝的メカニズムの理解はまだ限られています。従来のゲノムワイド関連研究（GWAS）は、不眠症に関連するいくつかの遺伝子座を明らかにしていますが、遺伝子型データのみに依存しているため、遺伝子発現調節が疾患リスクに及ぼす潜在的な影響を見逃している可能性があります。そこで、研究者たちは、遺伝子発現データとGWAS分析を組み合わせ、トランスクリプトームワイド関連研究（TWAS）技術を用いて、不眠症に関連する新しい感受性遺伝子を特定し、個別化治療戦略の開発に新たな手がかりを提供することを目指しています。
研究の出典
本論文は、Li Li、Dongjin Wu、Cuiping Zhangらによって共著され、研究チームは厦門大学医学部附属第一医院麻酔科および厦門大学医学部に所属しています。論文は2025年1月2日に*Journal of Neurophysiology*に掲載され、「A Cross-Tissue Transcriptome-Wide Association Study Identifies New Susceptibility Genes for Insomnia」というタイトルが付けられています。
研究の流れ
1. データの出典と前処理
研究チームはまず、UK Biobankから462,341人のヨーロッパ人参加者を含む不眠症のGWASサマリーデータを取得しました。同時に、Genotype-Tissue Expression（GTEx）プロジェクトが提供する遺伝子発現データを利用し、組織横断的および単一組織の遺伝子発現モデルを構築しました。
2. トランスクリプトームワイド関連分析（TWAS）
研究チームは、Multiple Tissue Unified Molecular Signature Test（UTMOST）法を用い、GTExデータとGWASサマリー統計結果を組み合わせ、組織横断的なTWAS分析を行い、不眠症と有意に関連する遺伝子を特定しました。結果の信頼性を検証するために、FUSION、FOCUS、MAGMAの3つの検証方法も使用しました。
- UTMOST：この方法は、複数の組織の遺伝子発現データを統合し、単一組織および組織横断的な共分散行列を構築し、遺伝子と形質の間の関連を解析します。
- FUSION：個人の遺伝子発現レベルを予測し、不眠症との関連を評価します。
- FOCUS：精細なマッピング手法を用いて、疾患リスクに関連する個々の遺伝子を正確に特定します。
- MAGMA：遺伝子関連分析、遺伝子セットエンリッチメント分析、組織特異的解析を行い、疾患に関連する生物学的経路や機能カテゴリを明らかにします。
3. 条件付きおよび共同分析
研究チームは、FUSIONソフトウェアを使用して条件付きおよび共同分析を行い、不眠症と独立して関連する遺伝子をスクリーニングしました。条件付き分析は、独立した効果を持つ遺伝的変異を特定するために使用され、共同分析は、複数の一塩基多型（SNP）の効果を統合して、稀な変異の検出能力を向上させます。
4. 組織および機能エンリッチメント分析
MAGMAを使用して、組織特異的エンリッチメント分析と遺伝子セットエンリッチメント分析を行い、不眠症に関連するSNPsが特定の脳領域（例えば、小脳、前頭葉皮質、視床下部、海馬）で富集していることを明らかにし、関連する生物学的経路（例えば、SMAD2/3シグナル経路、シナプス機能、酸化ストレス）を特定しました。
5. メンデルランダム化分析
研究チームは、「TwoSampleMR」および「MendelianRandomization」Rソフトウェアツールを使用して、二標本メンデルランダム化分析を行い、重要な遺伝子と不眠症の間の因果関係を検証しました。複数の遺伝的ツール変数の効果を統合することで、遺伝子発現と不眠症の間の因果関係を評価しました。
研究結果
1. TWAS分析結果
組織横断的なTWAS分析では、195の遺伝子がFDR補正後に有意なシグナルを示しました。単一組織検証では、332の遺伝子が不眠症と有意に関連していることがわかりました。最終的に、研究チームは15の候補遺伝子を特定し、そのうちVRK2とMMRN1は4つの方法全てで有意な関連を示しました。
2. 組織および機能エンリッチメント分析
MAGMA分析によると、不眠症に関連するSNPsは主に小脳、前頭葉皮質、視床下部、海馬などの脳領域で富集していました。機能エンリッチメント分析では、SMAD2/3シグナル経路、シナプス機能、酸化ストレスが不眠症において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。
3. 条件付きおよび共同分析
条件付きおよび共同分析により、不眠症と独立して関連する2つの遺伝子座が特定されました：2p16.1（VRK2）と4q22.1（MMRN1）。これらの遺伝子は条件付き分析後も有意であり、他のSNPsとの関連性を超えて不眠症と関連していることが示されました。
4. メンデルランダム化分析
メンデルランダム化分析によると、VRK2遺伝子と不眠症の間に因果関係があり、VRK2遺伝子を保有する個人は不眠症のリスクが5%増加することがわかりました。
研究の結論
本研究では、GWASと遺伝子発現データを統合し、複数のTWAS手法を用いて、不眠症に関連する2つの新しい感受性遺伝子VRK2とMMRN1を同定しました。VRK2は神経炎症または神経細胞の生存を調節することで不眠症リスクに影響を与える可能性があり、MMRN1は神経血管機能に関与することで睡眠調節に影響を与える可能性があります。研究ではまた、SMAD2/3シグナル経路、シナプス機能、酸化ストレスが不眠症において重要な役割を果たしていることも明らかにしました。これらの発見は、不眠症の遺伝的メカニズムについての新たな知見を提供するだけでなく、個別化治療戦略の開発において潜在的なターゲットを提供します。
研究のハイライト
- 新しい感受性遺伝子の発見：TWAS手法により初めてVRK2とMMRN1が不眠症と関連していることが特定されました。
- 組織横断的解析の革新性：UTMOST法の多組織統合解析により、統計的パワーと遺伝子発見の信頼性が向上しました。
- 機能経路の解明：機能エンリッチメント分析により、SMAD2/3シグナル経路、シナプス機能、酸化ストレスが不眠症において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。
- 因果関係の検証：メンデルランダム化分析により、初めてVRK2遺伝子と不眠症の因果関係が確認されました。
その他の価値ある情報
研究チームは、今後の研究において、不眠症の発症メカニズムを完全に理解するために、環境要因と遺伝子-環境相互作用をさらに統合する必要があると指摘しています。さらに、本研究は主にヨーロッパ人集団のGWASデータに基づいているため、結果の普遍性は限られている可能性があり、より多くの人種や集団で検証する必要があります。