精密腫瘍学治療における統合ゲノム解析のタイムリー性が進行非小細胞肺癌患者の治療選択と結果に与える関連性研究

序論

進行非小細胞肺癌（advanced non–small-cell lung cancer, ANSCLC）は高致死率の悪性腫瘍であり、その治療方法の選択が患者の全生存率に直接影響を与えます。したがって、分子マーカーの治療選択における役割がますます重要になってきています。今日、ゲノミクスは第一線（1L）および第二線（2L）治療選択の重要な構成要素となっています。致癌ドライバー遺伝子（EGFR[エクソン19エクソン21の一般的な欠失・変異]、BRAF V600E、MET-エクソン14ジャンプ、およびALK、ROS1、RET、NTRKの融合遺伝子を含む）を持つ患者には、これらのドライバー遺伝子を標的とした治療が1L治療として承認されています。さらに、KRAS G12C、EGFRエクソン20インサーション、およびHER2変異等の発見も2L治療の承認を促進しています。しかし、タイムリーで包括的なバイオマーカー検査が一致する標的療法の機会を決定する鍵となります。

現在、多くの進行非小細胞肺癌患者が統合ゲノム解析（comprehensive genomic profiling, CGP）の検査結果をタイムリーに得ることができていません。PD-L1免疫組織化学以外にゲノム検査を受けていない患者もCGPで彼らの1L治療選択を導くことができますが、タイムリーなCGP検査結果を得ている患者は少ないです。本論文はこの背景に基づき、タイムリーなCGP結果が進行非小細胞肺癌患者の治療選択と治療効果に与える影響を探討しています。

研究の出典

この研究はJeff Yorio, MD, Katherine T. Lofgren, PhD, Jessica K. Lee, MS, Khaled Tolba, MD, Geoffrey R. Oxnard, MD, Alexa B. Schrock, PhD, Richard S.P. Huang, MDおよびLorraine Brisbin, MSによって執筆され、Journal of Clinical Oncology Precision Oncologyに掲載されました。論文のDOIはhttps://doi.org/10.1200/po.23.00292です。

研究方法

研究設計とプロセス

この研究はFlatiron Health（FH）およびFoundation Medicine（FMI）の臨床ゲノムデータベース（CGDB）からの実世界のデータを利用し、アメリカの約280のがん診療所（約800の治療施設）からの患者データを分析しました。研究対象は2017年5月から2022年9月の間に1L治療を受け、FMIによる組織CGP検査を受けた進行非小細胞肺癌患者2694例を含みます。この患者たちはFHネットワークで治療を受けていました。

本研究では患者の電子健康記録（EHR）データを回顧的に分析し、FMIの統合CGP検査のゲノムデータと去識別化された決定的なマッチングを行いました。使用されたサンプルは適切な組織サンプルから採取され、DNAは適応接続ライブラリによってハイブリダイゼーション捕獲が行われ、平均カバレッジは>550xであり、がん関連315または324個の遺伝子と28または36個の遺伝子の選択イントロンをカバーしています。

データ収集と実験手順

研究は主に二つのステップを含みます。まず、FMI CGP検査を通じてゲノム解析を行い、次に1L治療の分類と統計を行います。CGP検査では、40ミクロンのホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組織スライスからDNAを抽出し、基本置換、短い挿入/欠失、コピー数変化および再配列の分析を行い、腫瘍変異負荷（TMB）を計算します。次に、免疫組織化学（IHC）を通じてPD-L1の発現を検出します。

1L治療は精密治療または経験治療に分類されます。精密治療には遺伝子変異を標的とした治療と精密免疫チェックポイント阻害剤（ICPI）治療が含まれ、遺伝子変異にはEGFR、BRAF、KRASなどが含まれます。経験治療は分子またはゲノムの結果を考慮せず、主に化学療法または化学療法にICPIを併用した治療を行います。

統計分析

生存率の分析にはKaplan-Meier法およびCox比例ハザードモデルが使用されました。研究は実世界の全生存率（RWOS）および治療中断の実世界の時間（RWTTD）を定義しました。

研究結果

主な発見

研究は、1L治療の開始時にタイムリーなCGP検査結果を受け取った患者は、結果を受け取らなかった患者に比べ、適合する標的治療および精密ICPI治療を受ける割合が著しく増加する（それぞれ14パーセントポイント増加）と示しました。同様に、ALK/EGFR/RET/ROS1陽性患者が無効なICPI治療を行う割合は31パーセントポイント減少しました。さらに、タイムリーなCGP検査結果を受け取った患者は、治療中断時間の中央値が10ヶ月（対して3.9ヶ月）という明らかな優位性を示し、治療費用も減少しました（各ALK/EGFR/RET/ROS1陽性患者あたり$13,659.37の減少）。

しかしながら、実世界の全生存率において（中央値32ヶ月vs. 29ヶ月）の違いは統計学的に有意ではありませんでした。

重要なデータの詳細確認

研究結果は複数のチャートとデータテーブルを通じて示され、治療選択とCGP検査時間の関連が明確に説明されています。例えば、1L治療前にCGP結果を得た患者（n = 1666）の35%が精密治療を受けたのに対し、治療後にCGP結果を得た患者（n = 1028）ではわずか6.7%が精密治療を受け、90%が経験治療を受けました。

1L治療を開始する前にCGP結果を得られなかった患者の11%に標的治療の可能性がある遺伝子変異が見つかり（その中にはKRAS G12C（11%）、EGFR変異（5.4%）などが含まれます）。

結論

タイムリーな統合ゲノム解析（CGP）は進行非小細胞肺癌患者の治療の質とコスト効率を向上させる顕著な役割を持ちます。この研究は、1L治療選択において包括的なゲノム情報を取得する重要性を強調し、タイムリーなCGPがより長い治療中断時間と無効なICPI治療費用の削減に関連していることを示しています。研究結果は、全生存率において統計上の有意差が見られなかったものの、CGPが1L治療選択における臨床価値を持つことを示しています。

研究意義

この研究は、ゲノム解析が進行非小細胞肺癌の治療において不可欠な役割を果たすことを示し、タイムリーなCGPが治療決定と患者の予後において重要であることを強調しています。標準治療に包括的なゲノム解析を組み込むことで、より正確な腫瘍治療が実現することを支持しており、将来のがん治療戦略および政策策定に重要な参考価値を提供しています。