高リスク急性肺塞栓管理の目標試験模倣分析

背景紹介

急性肺塞栓（pulmonary embolism, PE）は、命にかかわる心血管疾患であり、毎年10万人あたり35人以上が影響を受けています。そのうち約5%の患者は持続的な低血圧、心原性ショック、または心停止を呈し、これらは通常、急性右心室（right ventricular, RV）不全に関連しています。これらの患者は高リスク肺塞栓患者と呼ばれ、非常に高い死亡率を持っています。高リスク肺塞栓患者に対しては、血行動態の安定化と迅速な肺灌流の回復が救命処置の重要な目標となります。しかし、高度な循環支援や肺再開通戦略の有効性に関する証拠は依然として限られています。

静脈-動脈体外膜酸素供給（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO）は、現在、難治性循環不全または心停止患者に対する第一選択の機械的循環支援装置ですが、これが回復または再灌流への架け橋としての有効性については十分に実証されていません。また、全身性血栓溶解療法（systemic thrombolysis, Sys）、外科的血栓摘出術（surgical thrombectomy, ST）、および経皮的カテーテル誘導治療（percutaneous catheter-directed treatment, PCDT）などの再開通戦略の最適な選択肢も、十分な証拠が不足しています。したがって、本研究では、目標試験模倣（target trial emulation）の方法を用いて、異なる高度な治療戦略が高リスク急性肺塞栓患者の院内全原因死亡率に与える影響を評価することを目的としています。

研究ソース

本研究は、Andrea Stadlbauer、Tom Verbelen、Leonhard Binzenhöferなど、ヨーロッパの複数の学術機関から参加した研究者たちによって共同で行われ、34のヨーロッパの臨床センターが関与しました。研究データは、2012年1月から2022年8月までの間に治療を受けた高リスク急性肺塞栓患者から収集されました。論文は2025年にIntensive Care Medicine誌に掲載され、タイトルは「Management of high-risk acute pulmonary embolism: an emulated target trial analysis」です。

研究デザインと方法

研究デザイン

本研究は後ろ向き観察研究デザインを採用し、目標試験模倣の方法を用いてデータを分析しました。研究には合計1060名の高リスク急性肺塞栓患者が含まれ、そのうち991名が目標試験模倣分析に組み込まれました。患者は以下の4つのグループに分けられました：
1. VA-ECMOのみ使用（n=126）；
2. 院内全身性血栓溶解療法（Sys）（n=643）；
3. 外科的血栓摘出術（ST）（n=49）；
4. 経皮的カテーテル誘導治療（PCDT）（n=173）。

VA-ECMOは、再開通戦略の架け橋として使用され、患者の血行動態を安定させるために利用されました。主要評価項目は院内全原因死亡率であり、副次評価項目には3ヶ月および1年後の死亡率、退院時の神経機能スコア（cerebral performance category, CPC）、集中治療室（ICU）入院期間、総入院期間、および出血合併症が含まれています。

データ解析

研究ではG公式（G-formula）を主な解析方法として採用し、ロジスティック回帰モデルを使用して周辺因果対比を推定しました。感度分析には以下が含まれています：
1. 機械学習を使用したターゲット最大尤度推定（targeted maximum likelihood estimation, TMLE）；
2. 逆確率重み付け（inverse probability of treatment weighting, IPTW）；
3. 欠損値に対する多重代入処理；
4. 完全目標試験模倣（VA-ECMOのみ使用の患者グループを除外）。

研究結果

主要発見

1. 院内死亡率：

   • VA-ECMOのみ使用の患者における院内死亡率は57%（95% CI 47%-67%）と推定されました；
     
   • 全身性血栓溶解療法群の死亡率は48%（95% CI 44%-53%）；
     
   • 外科的血栓摘出術群の死亡率は34%（95% CI 18%-50%）；
     
   • 経皮的カテーテル誘導治療群の死亡率は43%（95% CI 35%-51%）。
     

2. リスク比：

   • 全身性血栓溶解療法、外科的血栓摘出術、および経皮的カテーテル誘導治療のリスク比は、いずれもVA-ECMOのみ使用の場合よりも優れていました；
     
   • 外科的血栓摘出術による死亡率の低下が最も顕著でした。
     

3. 神経機能アウトカム：

   • 各群において生存して退院した患者は高い良好な神経機能回復率を示し、特に経皮的カテーテル誘導治療群で顕著でした（91%の患者がCPC 1）。
     

感度分析

すべての感度分析は主要結果の堅牢性を支持しました。TMLEおよびIPTW分析は、どの再開通戦略もVA-ECMOのみ使用の場合よりも優れていることを示しました。さらに、完全目標試験模倣（VA-ECMOのみ使用のグループを除外）の結果も主要分析と一致していました。

考察と結論

研究結果は、VA-ECMOのみ使用の場合と比較して、全身性血栓溶解療法、外科的血栓摘出術、および経皮的カテーテル誘導治療が高リスク急性肺塞栓患者の院内死亡率を有意に低下させることを示しています。特に外科的血栓摘出術による生存利益が最も大きかったです。ただし、研究デザインの後ろ向き特性により、これらの結果は前向き無作為化比較試験でさらに検証される必要があります。

さらに、外科的血栓摘出術の臨床実践での適用が過小評価されている可能性があり、経皮的カテーテル誘導治療は低い出血合併症と高い神経機能回復率を示しています。これらの発見は、高リスク肺塞栓の治療戦略に新しい視点を提供し、多職種チームと三次医療施設がこのような複雑な症例に対処する際の重要性を強調しています。

研究のハイライト

1. 大規模データ：本研究はこれまでで最大級の高リスク急性肺塞栓患者コホート研究の一つであり、34のヨーロッパの臨床センターからのデータを含んでいます。
   
2. 目標試験模倣：目標試験模倣の方法を用いることで、後ろ向きデータの制約を克服し、因果推論に強力なサポートを提供しました。
   
3. 多戦略比較：全身性血栓溶解療法、外科的血栓摘出術、および経皮的カテーテル誘導治療の直接比較は、臨床意思決定に重要な情報を提供します。
   
4. 外科的血栓摘出術の可能性：研究は、外科的血栓摘出術が高リスク肺塞栓管理における役割が過小評価されている可能性を示唆しており、さらなる研究と普及が必要です。
   

応用価値と今後の方向性

本研究は、高リスク急性肺塞栓の救命管理に重要なエビデンスを提供し、再開通戦略が患者の短期生存改善に寄与することを示唆しています。今後の研究では、複雑な治療経路の最適化をさらに進め、リスク予測モデルや特定の治療法の有効性を探求し、患者の長期予後を向上させることが求められます。さらに、多職種肺塞栓対応チームの設立と普及が今後の臨床実践において重要な方向性となるでしょう。

その他の貴重な情報

1. 出血合併症：経皮的カテーテル誘導治療群の出血合併症発生率は最低（15.0%）であり、一方でVA-ECMOのみ使用群の出血率は最高（47.6%）でした。
   
2. ICU入院期間：外科的血栓摘出術群のICU入院期間は最も長く（中央値は9日間）、経皮的カテーテル誘導治療群は最も短い（中央値は3日間）。
   
3. 治療切り替え時間：VA-ECMO支持後の5時間以内に85%の患者が再開通戦略に切り替わりました。
   

本研究の発見は、高リスク肺塞栓の救命管理に新たな視点を提供し、さらなる前向き研究の基礎を築きました。