NF1突变诱导的神经元过度兴奋性是啮齿动物视神经胶质瘤生长的驱动因素,并可通过拉莫三嗪治疗来靶向

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NF1基因突变 神经元过度兴奋 视神经胶质瘤 啮齿动物模型 拉莫三嗪治疗

标题:通过抑制神经元活动来治疗low-grade视神经胶质瘤 Title Page

导言部分: 视神经胶质瘤(optic pathway glioma, OPG)是一种低级别胶质瘤,常见于新罗西德缺陷1型(neurofibromatosis type 1, NF1)患儿。NF1是一种常见的神经肿瘤综合征,其发病率约为1/3000。视神经胶质瘤虽属低级别肿瘤,但可导致视力受损等严重并发症,严重影响患儿生活质量。目前的主要治疗方式包括化疗和靶向药物治疗,但疗效有限且存在不良反应。本研究发现,NF1突变可引起视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGCs)兴奋性增强和分泌midkine蛋白,进而促进OPG肿瘤生长。抗癫痫药物拉莫三嗪(lamotrigine,LTR)能够抑制RGCs兴奋性,降低midkine表达,从而抑制OPG肿瘤进展。

论文来源: 该项研究由来自华盛顿大学圣路易斯分校的Corina Anastasaki等人完成,相关成果发表在2024年Neuro-Oncology杂志上。

研究方法及主要发现:

  1. 证实midkine对OPG生长的必要性和充分性

a) 敲除小鼠midkine基因或通过病毒载体敲减RGCs中的midkine表达,均能显著降低OPG肿瘤增殖和免疫细胞浸润,但不影响生长因子Ras活性。

b) 通过腺相关病毒导入midkine基因,能够提高OPG模型小鼠视神经内midkine、炎性细胞因子以及肿瘤增殖水平。

  1. 揭示NF1突变型引起RGCs兴奋性升高及midkine表达增加

研究人员构建了5种不同NF1突变型的小鼠模型。在能诱导OPG生长的NF1突变型小鼠(OPG组)中,RGCs存在兴奋性增强和midkine高表达;而在不会导致OPG生长的NF1突变型小鼠(非OPG组)中,RGCs兴奋性和midkine表达水平均未改变。该结果说明不同的NF1突变位点决定了RGCs活性和midkine表达的差异,进而影响了OPG的发生风险。

  1. 拉莫三嗪特异性抑制NF1突变RGCs的midkine表达

对NF1突变RGCs进行药物筛选发现,抗癫痫药拉莫三嗪和璜酸钠能够使NF1突变RGCs的midkine表达和兴奋性降至正常水平。而其它抗癫痫药反而提高了midkine表达。

  1. 拉莫三嗪长期抑制OPG肿瘤生长

a) 在OPG形成前(4-8周龄)给予拉莫三嗪治疗,可长期(治疗结束3个月后)抑制OPG生长,提高视网膜神经纤维层厚度。

b) 在OPG已形成后(12周龄)给予拉莫三嗪治疗,同样可长期抑制OPG增殖。

  1. 临床剂量的拉莫三嗪有效抑制OPG生长

研究人员以2.5-7.5mg/kg的剂量(儿童临床用量范围)给予不同OPG小鼠模型拉莫三嗪治疗4周,结果显示各剂量都能有效降低OPG中midkine水平、抑制肿瘤增殖,并改善视网膜神经纤维层病理。

总结: 该研究阐明了NF1突变导致RGCs兴奋性增强和分泌midkine是OPG发生发展的关键驱动力。拉莫三嗪能够特异性抑制这一过程,长期抑制OPG生长,并且在临床剂量下依然有效。这为拉莫三嗪作为OPG新的治疗靶点提供了有力依据,为未来临床转化奠定了基础。